江南秋

乙肝病毒（HBV）cccDNA的全称是乙肝病毒共价闭合环状DNA，是
乙肝病毒前基因组RNA复制的原始合成模板，是乙肝病毒持续感染的
关键因素，也是乙肝病毒复制的“发动机”，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5～50个拷贝，但对于乙肝病毒的复制以及感染状态的建立具有十分重要的意义。HBVcccDNA是乙肝病毒复制最特异的指标，其灵敏性和准确性都要超过目前常用的HBVDNA检测。以往最为权威的检测乙肝病毒的指标是HBVDNA，但是临床和实验发现，一些乙肝病人血液检查HBVDNA已经呈阴性，但是病情并未缓解，患者病毒复制并未停止，原因在于患者病毒的核心“发动机”并未捣毁。要想真正了解乙肝病毒复制情况、传染性和抗病毒治疗的效果，最为权威的指标应该是HBVcccDNA，乙肝治疗只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态。目前通过抽血化验检测出外周血单个核细胞内和肝组织的HBVcccDNA，这样可以避免和克服以往乙肝病毒指标检测的局限性，cccDNA检测是目前诊断乙肝病情和判断疗效最有潜力和价值的指标。检测HBVcccDNA有如下意义：
　　第一，cccDNA可作为评价抗乙肝病毒药物的新指标。目前临床上评价干扰素、核苷类似物这些抗乙肝病毒药物的疗效，主要依靠检测乙肝病毒e抗原和乙肝病毒DNA水平高低、肝功能变化情况以及肝组织的病理学改变等，这些指标对临床医师判断患者病情而言非常重要和实用，也是临床医师选用抗乙肝病毒药物的依据。然而对于乙肝治疗是否取得实质性成果，乙肝病毒是否真正得到抑制，尚缺乏可靠的指标；对于乙肝患者何时停用抗病毒药物、停用抗病毒药物后乙肝病毒是否会重新复制活跃导致乙肝复发，则缺乏客观而有效的指标。开展外周血及肝细胞内HBVcccDNA的动态定量监测可以解决这个问题。治疗前后肝细胞内HBVcccDNA含量的变化应该纳入到抗乙肝病毒药物评价的指标体系中来，从一定意义上说，只有能够彻底清除HBVcccDNA的药物，才能算是真正“有效”的抗病毒药物。
　　第二，检测HBVcccDNA可作为评价抗乙肝病毒是否能感染肝外组
织的客观指标之一。乙肝病毒不仅仅是一种嗜肝病毒，它也有一定的泛嗜性，一些肝外组织中也可检测到乙肝病毒DNA，如肾脏、胰腺以及外周血单个核细胞（PBMC）等。通过对人体其他组织器官的cccDNA的检测，可以了解到肝外组织乙肝病毒感染情况。
　　第三，检测HBVcccDNA可评价乙肝患者病情和传染性大小。临床
研究发现，70％以上中度或重度乙肝患者血清cccDNA都呈阳性，说明乙肝患者病情轻重和乙肝病毒复制的强弱有一定关系。从理论上推测，当肝脏组织处于炎症活动阶段时，存在于肝细胞胞质和线粒体中的转氨酶等酶类在肝细胞被破坏时能释放到血液中，那么存在于肝细胞核内的cccDNA分子在肝细胞变性、坏死时应该也可以释放到血液中，而且病情越严重、变性坏死的细胞越多，对于同一位患者而言，在某一时间段内，其血液中的cccDNA水平应该也相应地越高。因此HBVcccDNA水平对判断病情有意义。目前通过肝活检来监测乙肝患者肝组织中的cccDNA水平变化存在着一定困难，因而监测外周血cccDNA的动态变化，也许更具有现实意义。   解放军302医院医学博士刘士敬

江南秋

肝炎  慢性乙肝的抗病毒治疗并不悲观，那些需要应用但又心存顾虑没有应用抗病毒药物治疗的慢性乙肝病人，不必对抗病毒药有太多顾虑  

  
　　对慢性乙肝的治疗，最重要的进步就是确立了以抗病毒为主的综
合治疗原则，遵循这一原则病人就可获益，否则，病人就要加速向肝
硬化迈进，肝癌的发病率也会增加。然而，现实非常严峻，目前中国
的慢性乙肝病人能够接受抗病毒治疗者仅仅占18％，还有4/5以上的
病人没有得到抗病毒药物的治疗。据了解，现在有一种乙肝抗病毒治
疗的悲观论调正在蔓延，我们必须给予澄清。

　　一、“疗效有限”论
　　持这一观点的人可能还包括一些医生，认为应用抗病毒药“未必
好”、“疗效有限”。说抗乙肝病毒药物的疗效有限，并无大错，因
为任何药物的疗效都是有限的，世界上还没有100％疗效的药物，否
则一种病就用一种药好了，何必开发和研制千百种药物？对抗病毒药
物夸大“有限性”，不能否定抗病毒药物的作用。比如说“抗病毒药
不能杀灭乙肝病毒（HBV），只能抑制HBV”，这是事实，但在没有研
制成功彻底清除HBV药物之前，应用抑制HBV的药物应当是最好的选择，
HBV被长期抑制，病情就好转，就可获得最大限度的康复，这也是事
实。

　　二、“变异可怕”论
　　“应用抗病毒药物最可怕的就是HBV变异，一旦变异可能引起死
亡！”这一说法很流行，但却不是事实。的确，自核苷类似物抗HBV
药物问世以来（主要是拉米夫定），随着应用时间的延长，HBV可能
发生P基因区变异（YMDD变异），应用1年，HBV变异率为17％～20％
左右，每增加1年，变异率约递增20％。但HBV变异也不是洪水猛兽，
专家们研究发现，发生变异后可有如下几种情况：（1）已获疗效，
病人没有不适感，转氨酶也不升高。这时可继续用药，不必停。（2
）转氨酶轻度升高，但低于用药前水平，病人没有症状。也可继续用
药。（3）除转氨酶轻度升高外，病毒指标如HBVDNA也有轻度升高，
但仍低于用药前水平。还可继续用药，不必停。前3种情况多见，占
变异病例的70％。（4）转氨酶明显升高，HBVDNA也明显升高，这时
需要停药或更换其他药物。

　　三、“停药复发”论
    “抗HBV药可不能用，用了就停不掉，停了就复发。”这不是事
实。所有抗病毒药物都是有疗程的，不会一辈子用下去，在专科医生
指导下可以如期停药。停药后有可能复发，但不是必然复发。乙肝复
发问题的确没有解决，复发率可达到30％～50％。不过，复发后再度
应用抗病毒药继续有良效，这就是抗病毒药物应用的反复性。怎样看
待乙肝的复发？复发是指康复一阶段后病情又反复了，你不能小看这
个“康复一阶段”，有了这一阶段，就阻止或推迟了向肝硬化的进展，
为防止发生肝癌立了功。因为目前还没有“一劳永逸”的药物，不用
抗病毒药物，真正的“康复一阶段”都没有，况且，并非人人都会复
发。实际上，不少复发者存在用药不规范、滥用药、过多用药、饮酒、
生活不规律等问题，如注意到这些问题，复发是可能减少和预防的，
有许多慢性乙肝病人就没有经受“复发”的挫折。

　　四、“毒副作用大”论
　　有人说“抗病毒药物毒副作用大，病人长期服用受不了。”其实，
除了干扰素有较大副作用外，核苷类似物抗病毒药并没有明显毒副作
用，可长期服用，这些药物和对照组安慰剂比较，在副作用方面没有
太大差异，大量临床资料已证实。
　　我们在这里肯定地说：慢性乙肝的治疗并不悲观，但这也不是说
抗病毒药物十全十美，我们的出发点是针对4/5慢性乙肝病人还没有
应用抗病毒药物治疗而言，医生和病人应携手，用好抗HBV药物，对