近年，随着细胞色素P450药物代谢酶及其遗传多态性的阐明，对药物性肝损害的认识有了很大提高。通常，50%以上药物性肝病在用药1～4周内发病，因此有人推测该类药物性肝损害多为迟发性过敏反应所致，需有一定达致敏状态的时间。该类药物性肝损害无剂量依赖性，也不可预测，作为初发症状可有发热和黄疸(约50%)，出疹或伴瘙痒(约20%)；外周血象嗜酸性细胞增多(＞0.06，约占35%)，白细胞总数增加(约21%)，但近年不乏有白细胞减少者。药物诱导淋巴细胞转化试验阳性率可达50%以上，但该试验假阴性颇多，操作技巧、药物浓度、药物代谢产物影响及免疫抑制状态等均可为其成因。偶尔再次给药发病诊断价值颇高，但应注意有意识的试验性给药是不足取的，因有诱发肝功能衰竭的危险。另一类为中毒性肝损害，这类肝损害有剂量依赖性，对肝损害发生也可作预测。用药后2～3个月发病者则多与代谢酶系遗传多态性相关，也多为中毒性肝损害。但是大多数临床药物性肝损害不能明确地区分，而且常常被误诊或漏诊，因此有关药物性肝损害的诊断，必须引起充分地重视。
长期以来，有关药物性肝病的诊断一直存在困惑，一方面药物性肝病发病时间存在很大差异，临床表现与用药的关系也常较隐蔽，容易被临床医师忽视。另一方面，目前大多数肝脏病科相关医师的诊断兴奋点在常见的病毒性肝炎，或所谓的病因未定的病毒性肝炎，甚或是流行一时的非甲～戊型肝炎，常忽视药物性肝炎的存在。再者，至今确实没有一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。评价药物不良反应仍存在很大争议，评价术语尚无确切限定，常用如符合(compatibie)、提示(suggestive)和无结论(inconclusive)等，使其重复性差。尽管如此，在临床专家的努力下，近20多年来有关药物性肝炎的诊断方法及标准也不断地得到修正、演变和发展。
一、药物性肝病诊断的发展与演变
长期以来对药物副反应因果评价及诊断标准，通常多包括给药和药物不良反应(ADR)发生之间的时间关系，除外非药物相关因素，通过尽可能的体内外试验确认和参考先前类似副反应的资料等。
早在1978年，日本的“药物与肝”研究会提出了一个药物性肝炎诊断标准的雏型，即为(1)用药后1～4周出现肝功能损害；(2)初发症状有发热、皮疹、皮肤瘙痒和黄疸等(2项以上)；(3)初期外周嗜酸性细胞增多(＞0.06)，或白细胞总数增加；(4)药物敏感试验(淋巴母细胞转化试验或皮肤试验)阳性；(5)偶尔再次给药，肝损再发。以上5项中符合(1)+(2)或(1)+(3)者为疑诊；符合(1)+(4)或(1)+(5)者为确诊。当然上述诊断确定尚需除外病毒性肝炎，因为当时丙型肝炎的实验诊断尚未在临床开展，因此此标准具有先天缺陷，且仅主要适合过敏性损害。
1985年Roussel Uclaf医药公司开始组织专家共识会，对药物不良反应进行讨论，1985与1986年共识会主要集中了以下几个问题：(1)肝脏是否受累(无组织学结果时依靠生化检查结果)；(2)肝功能损害分类；(3)药物诱导反应的时间关系和临床表现；(4)非药物相关原因的定义及如何剔除。
1988年Danan等提出了药物性肝损害欧洲共识会诊断标准(表26-1)，该标准以急性肝细胞损伤为对象，较为细化并量化。共分为(a～f)6大项：发病与服药时间关系(a)，发病后ALT变化情况(b)，药物反应时相评价(c)，其他评价(相关症状、自身抗体和酶诱导激活因素)(d)，临床综合评价(e)，以及药物与肝损关系判定(f) 等。
显然这些精心设计的标准似过于烦琐，给临床操作带来一定困难。1993年，Danan等对此作了改进，综合上述表26-1中表为1个表，在服药后发病时间、病程、药物副反应的危险因素，伴随用药、排除因素、药物既往有无肝损报告和再用药反应等方面各自量化评分，提高了可操作性(表26-2)。
1997年Maria等在《Hepatology》杂志上发表了改良的新的诊断标准表，对上项目作了调正。该标准在用药与肝损的时间关系、除外项目、肝外症状和该药物致肝损害的报告统计情况等项目各自量化评分，以期进一步提高诊断的准确性和可操作性(表26-3)。
2001年Lucence等回顾性地评价了Danan与Marin各自诊断标准的优点与缺点，由3位专家对215例正式报告的药物性肝病病例用上述两表进行了深入的分析和评价。诊断评价分为确定、很可能、可能、不象和排除5级，经统计学分析和连续评价，两表完全相符42例(18%)，两表不符一级为108例(47%)，二级为70例(31%)。两表对免疫机制引起的药物肝损害评价相关性较好，不符合多在一级水平，一级以下符合率为72%，对假定是特异质代谢机制引起的肝损害评价差异较大；符合率最低的是关于胆汁淤积病人的评价，仅为6%；对暴发性肝功衰竭或死亡病例的评价也大相径庭。结果表明Danan的诊断表似有较强的辨别能力，评价结果更接近一般临床判断和专家意见。Maria诊断表虽简单易行，但对长潜伏期药物反应、胆汁淤积型肝损伤，以及停药后演变为慢性或死亡病例等评价尚嫌不足。
两表判断结果完全相符率只有18%是很令人失望的，这就迫切需要有一个能令大家一致接受的诊断标准，这也是肝脏病医生面临的挑战。应当说Danan表和Maria表已经提供了一个框架，我们应当致力于不断改进评判方法，以提高诊断表的可重复性和可操作性。作为临床工作者，还应对每一新上市药物进行监测和危险性评估列入临床常规工作中，对其进行准确科学地评价。
二、药物性肝损害诊断中的注意点
确定肝损害药物颇为重要，其意义不仅在于明确病因，更重要的是预防再发。从过敏反应机制出发，日本曾广泛应用药物诱导的淋巴细胞转化试验，但阳性率一直很低，而欧美多更重视药物自身抗体出现。一些报道表明药物性肝炎与HLA分型亦相关(表26-4)，提示须从作为抗原提呈细胞的树突状细胞等来加以研究。近年发现以细胞色素P450(CYP)为代表的药物代谢酶存在遗传多态性，人种间CYP遗传多态性出现率有较大差异(参见第21章)，如日本人群中CYP2D6缺陷为0.7%，CYP2C19缺陷约为20%，这种缺陷使其表型为弱代谢型而与药物性肝病发生密切相关，如CYP2D6缺陷与哌克昔林(心舒宁)肝损相关。除了CYP以外，第II相反应中的N-乙酰基转移酶2缺陷会引起氨苯磺胺性肝炎，谷胱甘肽合成酶缺陷会引起对乙酰氨基酚的肝损害。因此对可能存在药物代谢特异的体质性肝损害，有必要从药物代谢途径的角度来研究确定肝损药物。
药物敏感试验以淋巴细胞转化试验和巨噬细胞移动抑制试验为代表。但应注意相似结构药物可能有类似的抗原决定簇。作为特异性自身抗原引起肝损害的氟烷，已明确其发病机制。氟烷在肝脏将代谢酶细胞色素P450 2E1三氟乙酰化，转变为氯化三氟乙酰，获得自身抗原性而引起肝损。此时，血中抗细胞色素P450 2E1的自体抗体检出率颇高，已知的药物特异性抗体如表26-5所示，这些抗体检出对确定肝损药物有重要意义。
表26-5 肝损药物诱生的自身抗体 |
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随着科学技术的进步，新的药物不断开发，药物性肝损害的发生概率不断增加，临床表现也趋复杂，遗憾的是目前尚无确切的诊断方法，现有的诊断标准只能供临床参考。当前仍需依靠临床医师的经验和责任心来提高其诊断率。特别应对每个药物的化学结构、代谢途径深入了解，对既往报告的个案信息收集综合分析以建立数据库供临床参考，这样才能更好地提高药物性肝损害的诊断水平。 [url="]
中国医学健康网[/url]> 三、药物性肝病治疗
中毒与药物性肝病治疗主要有两个方面。首先是立即脱离中毒物质，或是停用相关和可疑药物，轻度中毒性肝病和临床药物性肝病在脱离毒物或停用相关药物以及必须应用的解毒或拮抗药物处理后，多数在较短时间内能康复。另一方面，是对已有肝功能损害甚或肝功能衰竭作积极的处理。当某些病人暂时不能脱离中毒物质，或是不能停用某种必须用药时，治疗颇为棘手，要权衡肝脏损害是否危及生命而作出选择。
本章主要介绍药物与毒物中毒时肝脏的保护措施，以及肝脏损害和肝功能衰竭的处理原则。
四、急性中毒与药物性肝病的治疗
(一)清除胃肠残留毒物或药物
1.催吐
毒物由口摄入者，可在1～2小时内服用吐根糖浆15～30ml催吐，并饮水200ml，通常15～30分钟后可呕吐，以减少毒物或药物吸收。已昏迷或有严重的肺疾病的病人则禁用。
2.洗胃
经口摄入毒物或药物在短期内尚未被充分吸收者，宜插入胃管用温水或0.45%盐水反复洗胃。洗胃时病人应侧卧，头向前取低位。在某些情况下尚可将导管伸入12指肠，负压抽吸，以减少药物的肠肝循环。如毒蕈中毒时，毒伞肽毒素由肝细胞摄取后自胆汁排泄，再由肠道吸收。因此，洗胃后导管伸入12指肠负压吸引对阻断肠肝循环或减少吸收是有益的。
3.导泻和活性碳吸附
可用硫酸镁30g(小儿0.25%/kg)口服，以便促进肠道残存药物排泄，也可用甘露醇导泻。肾功能不全者忌用硫酸镁。山梨醇作用快，不被活性碳吸附，常与活性碳合用治疗药物中毒。活性碳有吸附肝毒物作用以阻断其吸收。
