雪冰

北大医院 邹英华
1 前言
原发性肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上尤其是我国最常见的恶性肿瘤之一。虽然早期外科切除能延长患者生存期，但是多数病例因肝外转移、肝功能差或累及大血管等情况丧失了手术机会。肝癌经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）作为有效的治疗手段目前广泛应用于肝癌的治疗，对延长患者生存期及抑制术后肿瘤复发起到有效的治疗作用。但由于肿瘤供血动脉存在多样性和复杂性，尤其对一些乏血性肿瘤或者是经过多次TACE 治疗后，肿瘤血管闭塞，广泛侧支血管供血等各种原因导致碘油等栓塞物不能到达或不能在肿瘤灶内完全充填等，使得TACE 治疗后癌细胞不能被全部灭活。另一方面，重复多次TACE 治疗进一步加重患者肝功能损害，从而加速肝硬化进展。因此，TACE 的临床疗效难以进一步提高。近十几年来射频消融（RFA）治疗越来越多的用于肝癌的治疗，成为多种局部微创治疗中的代表，被认为是治愈小肝癌的有效手段之一。RFA的治疗原理是经皮穿刺，直接对肿瘤进行高温毁损。血管解剖及其供血动脉的复杂变化对其影响不大。更重要的是RFA对肝功能的损伤很小。毁损范围可控，毁损肿瘤完全。随着肝癌介入综合治疗模式由单纯的TACE 治疗转变为TACE联合消融治疗，疗效亦在不断提高。本文就TACE联合RFA治疗肝癌的现状作一回顾和展望。
2 联合治疗的疗效
2.1与手术对比
对于符合米兰标准的早期HCC的治疗，手术切除后的5年生存率和复发率分别为69-76%和62-71.1%[1-2]。多项对比研究表明[3-4]，单纯RFA后的肿瘤复发率略高于手术切除。
最近Koichiro [5]等回顾性分析了TACE+RF治疗早期肝细胞肝癌的长期结果，并与同期手术切除的患者进行比较：TACE+RF组1、3、5年生存率分别为98%、94%和75%，与手术组相似（97%、93%和81%）；TACE+RF组患者1、3、5年复发率分别为8%、36%和73%，结果也与手术组相似（11%、31%和74%）。
分析其形成原因，认为主要有以下几点：（1）射频过程中肿瘤附近的血流可造成热量的流失，即heat sink效应。减少或消除血流则可以增加消融灶的体积[6]。TACE通过栓塞肝动脉血供，使肝内heat sink效应减低，可增加能量的储留，从而加大凝固性坏死灶。原发性肝癌的供血主要来源于肝动脉，这一效应将更加明显。（2）TACE后，肿瘤因为栓塞作用处于缺血状态，结合RFA可使消融体积显著增大[7]。（3）另外，碘化油导热性强于水溶液，促进热量的传导，可扩大凝固性坏死灶的体积，提高RFA疗效。
2.2 与单纯RFA对比
RFA在控制肝脏恶性肿瘤的效能已被大规模的临床试验所验证。RFA术后的完全坏死率从47.6％-100％不同，与肿瘤大小、设备等不同有关。长期随访结果见表1。

对比研究表明TACE+RF治疗肝细胞肝癌预后较单纯RFA好[6]。Yamakado等[16]对64位患者的92个HCC病灶在TACE后的两周内行RFA治疗：1年和2年的肝内复发率分别为15% 和43%，1年与2年生存率分别为100% 和93%。同时证明肿瘤的数目与早期复发无相关性。其他报道结果见表2。

3 联合治疗的要点
3.1 TACE 联合RFA 序贯治疗可以提高两种方法的互补性,避免两者间拮抗和不良反应的累加。因为HCC主要由肝动脉供血，所以在RFA前行TACE是比较合理的选择。张智坚等[24]认为TACE通过碘化油、明胶海绵或其他栓塞物阻断肿瘤动脉血供并结合化疗药物，一方面可以先期对肿瘤进行治疗，杀灭部分肿瘤细胞，使肿瘤有所缩小；另一方面，瘤内和瘤周动脉血供的阻断，减少了热凝时局部热量的散发，有助于热凝范围的扩大。如果先行RFA再行TACE则有可能因热凝闭塞了肿瘤动脉血供的主要分支而影响通过肝动脉进入肿瘤的栓塞剂和化疗药物的作用，降低疗效。因此，结合应用TACE和PRFA两种方法，一般宜先行TACE再行RFA，从而提高两种方法的互补性，避免两者的拮抗和副作用的累加。
3.2 对于肿瘤附近的子灶的治疗，TACE也是有效的[6]。先行TACE的另一有意义的作用是可以发现B 超、CT和MR I尚未发现的微小子灶，可对治疗方法的选择提供有价值的依据。对于有多个子灶的肝癌患者，如果肝功能良好，治疗应是以TACE为主，局部辅助RFA治疗，同时结合其它免疫、中药治疗的综合治疗；对于影像学发现有两个以上瘤灶的患者，如肝功能尚好，更应先行TACE；对于肝功能欠佳、白细胞较低者，可以少用化疗药物，而主要以动脉栓塞为主，以阻断肿瘤动脉血供为目的；对于DSA明确肿瘤部位者，尽可能超选至肿瘤部位给药，减少TACE对肝功能的损害。
3.3血清天冬氨酸转氨酶是影响预后的重要因素，除了肝内转移，肝内致癌作用也是新病灶形成的主要原因[25-26]。因此，综合干扰素等生物治疗的应用在一定程度上有助于抑制肿瘤复发[27]。
4. 结论

随着微创介入技术的不断进步和治疗的规范化，对原发性肝癌的综合治疗疗效也在不断提高。近年TACE+RFA联合治疗与手术切除的对照研究初步结果令人鼓舞，疗效接近或已达到外科切除结果。TACE+RFA联合治疗已成为部分HCC原发或复发患者的首选治疗措施。      
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