干扰素治疗
荟萃分析表明，HBeAg阳性患者经普通干扰素α（普通IFNα）治疗4～6个月后，治疗组和未治疗组HBV DNA转阴率（杂交法）分别为37%和17%，HBeAg转阴率分别为33%和12%，HBsAg转阴率分别为7.8%和1.8%，其疗效与基线血清ALT水平和肝组织学病变程度呈正相关。有关HBeAg阴性患者的4次随机对照试验表明，治疗结束时应答率为38%～90%，但持久应答率仅为10%～47%（平均24%）。有人报道，普通干扰素α疗程至少1年才能获得较好的疗效。普通干扰素α（5MU皮下注射，每日1次）治疗慢性乙型肝炎患者，其中部分患者可出现ALT升高，少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时，肝功能失代偿的发生率为<1%。
国际多中心随机对照临床试验显示，用聚乙二醇干扰素α-2a（40KD）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（87%为亚洲人）48周并停药随访24周，HBeAg血清学转换率为32%；HBeAg阴性患者（60%为亚洲人）治疗48周后随访24周，HBV DNA<2×10E4拷贝/ml的患者为43%，随访48周时为42%。亚太地区一项Ⅱ期临床研究显示，每周1次聚乙二醇干扰素α-2a（40KD）治疗24周，随访24周时的HBeAg血清学转换率高于普通干扰素α（32%:25%，P<0.05）。单用聚乙二醇干扰素α-2b（12KD）或与拉米夫定联合应用治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎52周，停药后随访26周，两组HBeAg血清学转换率均为29%。聚乙二醇干扰素α-2a（40KD）在我国已被批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。
对普通干扰素α治疗后复发的患者，再用普通干扰素α治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素a亚型、聚乙二醇干扰素α-2a或核苷（酸）类似物治疗。
一）干扰素抗病毒疗效的预测因素
有下列因素者常可取得较好的疗效：1）治疗前高ALT水平；2）HBV DNA<2×10E8拷贝/ml；3）女性；4）病程短；5）非母婴传播；6）肝脏纤维化程度轻；7）对治疗的依从性好；8）无HCV、HDV或HIV合并感染者。其中治疗前HBV DNA、ALT水平及患者的性别是预测疗效的主要因素。治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。
二）干扰素治疗的监测和随访
治疗前应检查：1）生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能；2）血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规；3）病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；4）对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压；5）排除自身免疫性疾病；6）尿人绒毛膜促性腺激素（HCG）检测以排除妊娠。
治疗过程中应检查：1）开始治疗后的第1个月，应每1～2周检查1次血常规，以后每月检查1次，直至治疗结束；2）生化学指，包括ALT、AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；3）病毒学标志，治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；4）其他，每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标；如治疗前就已存在甲状腺功能异常，最好先用药物控制甲状腺功能异常，然后再开始干扰素治疗，同时应每月检查甲状腺功能；治疗前已患糖尿病者，也应先用药物控制糖尿病，然后再开始干扰素治疗；5）应定期评估精神状态，尤其是对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。
三）干扰素的不良反应及其处理
干扰素的主要不良反应包括：
1、流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射干扰素α，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。
2、一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞（中性粒细胞）和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤1.0×10E9/L，血小板<50×10E9/L，应降低干扰素α剂量；1～2周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0.75×10E9/L，血小板<30×10E9/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）治疗。
3、精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应，但对症状严重者，应及时停用干扰素α。
4、干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病：包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病（甲状腺功能减退或亢进）、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。
5、其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等）、心血管并发症（心律失常、缺血性心脏病和心肌病等）、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。
四）干扰素治疗的禁忌证
干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史（如严重抑郁症）、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数<1.0×10E9/L和治疗前血小板计数<50×10E9/L。
干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素>51μmol/L特别是以间接胆红素为主者。
核苷（酸）类似物治疗
一）拉米夫定（lamivudine）
国内外随机对照临床试验表明，每日口服100mg可明显抑制HBV DNA水平，HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1、2、3、4和5年后HBeAg血清转换率分别为16%、17%、23%、28%和35%；治疗前ALT水平较高者，一般HBeAg血清学转换率也较高。长期治疗可以减轻炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率。随机对照临床试验表明，本药可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者也能改善肝功能，延长生存期。国外研究结果显示，拉米夫定治疗儿童慢性乙型肝炎的疗效与成人相似，安全性良好。
对乙型肝炎肝移植患者，移植前用拉米夫定；移植后，拉米夫定与HBIG联用，可明显降低肝移植后HBV再感染，并可减少HBIG剂量。
随用药时间的延长患者发生病毒耐药变异的比例增高（第1、2、3、4年分别为14%、38%、49%和66%），从而限制其长期应用。部分病例在发生病毒耐药变异后会出现病情加重，少数甚至发生肝功能失代偿。另外，部分患者在停用本药后，会出现HBV DNA和ALT水平升高，个别患者甚至可发生肝功能失代偿。我国SFDA已批准拉米夫定用于肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
二）阿德福韦酯（adefovir dipivoxil）
目前临床应用的阿德福韦酯是阿德福韦的前体，在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦酯是5'-单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。随机双盲安慰剂对照的临床试验表明，在HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，口服阿德福韦酯可明显抑制HBV DNA复制，应用1、2、3年时的HBV DNA转阴率（<1000拷贝/ml）分别为28%、45%和56%，HBeAg血清学转换率分别为12%、29%和43%；其耐药发生率分别为0%、1.6%和3.1%；治疗HBeAg阴性者1、2、3年的耐药发生率分别为0%、3.0%和5.9%～11%。本药对拉米夫定耐药变异的代偿期和失代偿期肝硬化患者均有效。在较大剂量时有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每日10mg剂量对肾功能影响较小，每日10mg，治疗48～96周，约有2%～3%患者血清肌酐较基线值上升>0.5mg/dl（44.2μmol/L）。因此，对应用阿徳福韦酯治疗者，应定期监测血淸肌酐和血磷。
阿德福韦酯已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎，其适应证为肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。本药尤其适合于需长期用药或已发生拉米夫定耐药者。
三）恩替卡韦（entecavir）
恩替卡韦是环戊酰鸟苷类似物。Ⅱ/Ⅲ期临床研究表明，成人每日口服0.5mg能有效抑制HBV DNA复制，疗效优于拉米夫定；Ⅲ期临床研究表明，对发生YMDD变异者将剂量提高至每日1mg能有效抑制HBV DNA复制。对初治患者治疗1年时的耐药发生率为0，但对已发生YMDD变异患者治疗1年时的耐药发生率为5.8%。我国SFDA已批准用于治疗慢性乙型肝炎患者。
四）应用核苷（酸）类似物治疗时的监测和随访
治疗前检查：1）生化学指标包括ALT、AST、胆红素、白蛋白等；2）病毒学标志包括HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；3）根据病情需要，检测血常规、磷酸肌酸激酶和血清肌酐等。另外，有条件的单位治疗前后可行肝组织学检查。
治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：1）生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；2）病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA；3）根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标。
无论治疗前HBeAg阳性或阴性患者，于治疗1年时仍可检测到HBV DNA，或HBV DNA下降<2log10者，应改用其他抗病毒药治疗（可先重叠用药1～3个月）。但对肝硬化或肝功能失代偿患者，不可轻易停药。
抗病毒治疗的推荐意见
一）慢性HBV携带者和非活动性HBsAg携带者
对慢性HBV携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3～6个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT≥2×ULN，且同时HBV-DNA阳性，可用干扰素α或核苷（酸）类似物治疗。
二）HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者
对于HBV-DNA定量≥1×10E5拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或≥G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用干扰素α（ALT水平应<10×ULN）或核苷（酸）类似物治疗。对HBV-DNA阳性但低于1×10E5拷贝/ml者，经监测病情3个月，HBV-DNA仍未转阴，且ALT异常，则应抗病毒治疗。
1、普通干扰素α：5MU（可根据患者的耐受情况适当调整剂量），每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6个月。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。
2、聚乙二醇干扰素α-2a：180μg，每周1次，皮下注射，疗程1年。剂量应根据患者耐受性等因素决定。
3、拉米夫定：100mg，每日1次口服。治疗1年时，如HBV-DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限，ALT复常，HBeAg转阴但未出现抗-HBe者，建议继续用药，直至HBeAg血清学转换，经监测2次（每次至少间隔6个月），仍保持不变者可以停药，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。
4、阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。
5、恩替卡韦：0.5mg（对拉米夫定耐药患者为1mg），每日1次口服。疗程可参照拉米夫定。
三）HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者
HBV-DNA定量≥1×10E4拷贝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT<2×ULN，但肝组织学检查显示Knodell HAI≥4，或G2炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不到HBV-DNA（PCR法），ALT复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1年。因需要较长期治疗，最好选用干扰素α（ALT水平应<10×ULN）或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生率低的核苷（酸）类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBV-DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗。
1、普通干扰素α：5MU，每周3次或隔日1次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1年。
2、聚乙二醇干扰素α-2a：180μg，每周1次，皮下注射，疗程至少1年。
3、阿德福韦酯：10mg，每日1次口服，疗程至少1年。当监测3次（每次至少间隔6个月）HBV-DNA检测不到（PCR法）或低于检测下限和ALT正常时可以停药。
4、拉米夫定：100mg，每日1次口服，疗程至少1年。治疗终点同阿德福韦。
5、恩替卡韦：0.5mg（对拉米夫定耐药患者为1mg），每日1次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
四）代偿期乙型肝炎肝硬化患者
HBeAg阳性者的治疗指征为HBV-DNA≥10E5拷贝/ml，HBeAg阴性者为HBV-DNA≥10E4拷贝/ml，ALT正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝细胞癌的发生。
1、拉米夫定：100mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。
2、阿德福韦酯：10mg，每日1次口服。无固定疗程，需长期应用。
3、干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量。
五）失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
治疗指征为HBV-DNA阳性，ALT正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证。
对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。
六）应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂（特别是肾上腺糖皮质激素）治疗的HBsAg阳性者，即使HBV-DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。
七）肝移植患者
对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前1～3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG（第1周每日800IU，以后每周800IU），并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔（一般抗-HBs谷值浓度至少大于100～150mIU/ml，术后半年内最好大于500mIU/ml），但理想的疗程有待进一步确定。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。
八）其他特殊情况的处理
1、普通干扰素α治疗无应答患者：经过规范的普通干扰素α治疗无应答患者，再次应用普通干扰素α治疗的疗效很低。可试用聚乙二醇干扰素α-2a或核苷（酸）类似物治疗。
2、强化治疗：指在治疗初始阶段每日应用普通干扰素α，连续2～3周后改为隔日或每周3次的治疗。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐。
3、应用核苷（酸）类似物发生耐药突变后的治疗：拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现“反弹”，建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物并重叠1～3个月或根据HBV-DNA检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用干扰素α（建议重叠用药1～3个月）。
4、停用核苷（酸）类似物后复发者的治疗：如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，或其他核苷（酸）类似物治疗。如无禁忌证，亦可用干扰素α治疗。
九）儿童患者
12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通干扰素α治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3～6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗。
