自身免疫性胆管炎
胆管炎，自身免疫性； 肝炎，自身免疫性； 肝硬化，胆汁性
中华肝脏病杂志
[摘要]
自身免疫性胆管炎（AIC）是指临床特点、实验室检查和病理改变具有自身免疫性肝炎和肝内胆管进行性非化脓性破坏的特征，血清中抗线粒体抗体（AMA）（-）、抗核抗体（ANA）（+）的一类疾病。回顾性研究认为它无法归于传统上的自身免疫性肝炎（AIH）、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）。具有独特的临床生化和组织学特点，是自身免疫性肝病的一个组成部分，或者是自身免疫性肝病发展中的一个阶段，自身免疫性胆管炎又被称为变异了的PBC，变异了的AIH、PBC与AIH杂合体的一种。
一、AIC的提出和分类
1987年，Brunner和Klinge对AMA（-）、ANA（+），而临床、生化、组织学检查与PBC相似的患者进行了分析。与PBC相比血清中AMA（-）、ANA（+）；免疫球蛋白IgM较低，而IgG较高；组织学检查：除了肝内胆管损伤和缺失，肉芽肿形成外，肝实质还有点片状坏死，浆细胞浸润等自身免疫性肝炎的表现。第一次提出了AIC的定义。后来大量研究发现大约有18%的PBC患者间接免疫荧光检测AMA（-），也将这类患者称之为变异了的PBC。因此早期关于AIC就是指类似于PBC临床、实验室和病理改变特征而AMA（-）、ANA（+）的一组疾病。
Taylor等对162例自身免疫性肝炎患者（AIH）进行了回顾分析，发现有7%的患者病理上有胆管损伤或缺失，与典型的AIH相比，丙氨酸氨基转氨酶（ALT）较低，免疫球蛋白IgG较低，碱性磷酸酶（ALP）明显增高，也符合AIC的特征。
在PBC重叠AIH的患者中，部分患者血清AMA（-）、ANA（+），国际自身免疫性肝炎积分标准计算≥17，血清IgM,IgG均高于正常，组织学检查有肝表面炎症和胆管损伤表现的患者也被认为可归于AIC。
二、AIC的发病机制
AIC与PBC有着相似的临床、生化和组织学改变特点，推测与PBC的发病机制比较相近。肝内胆管的损伤和消失是由各种先天或获得性条件免疫介导引起的，各种细胞因子可能是首发因素，胆管上皮表面抗原的表达成为引起细胞毒性的抗体靶细胞，Gordon等用免疫组织化学技术在大多数AIC患者胆小管上皮细胞内发现丰富的碳酸酐酶-Ⅱ，而在PBC患者中发现较少；在大多数PBC患者胆管上皮细胞内发现丙酮酸脱氢酶，在AIC患者发现较少。因此Gordon认为血清中抗碳酸酐酶抗体的测定成为诊断AIC的特异性指标。碳酸酐酶（carbonic anhydrase,CA）依据其所处器官位置不同将其同工酶分为Ⅰ-Ⅵ，CA-Ⅱ主要分布在人的胃肠道上皮细胞（包括胆管上皮细胞），抑制CA-Ⅱ能显著减少重碳酸盐胆汁的分泌和流动，涉及到重碳酸盐离子的生成和分泌。典型的PBC患者胆管上皮内含有大量的丙酮酸脱氢酶参与线粒体的三羧酸循环，血清的大量抗体出现，抑制了胆汁中重碳酸离子的生成。这就是AIC和PBC的机制上的一点区别。而PBC和AIC两者ANA都与2.1×105的核膜糖蛋白（gp210）、核心复合蛋白或Sp100核蛋白反应，这又是两者的共同之处。
另外一种观点认为AIC患者中，ANA的抗核抗体亚型与AIH的抗核抗体亚型不同，75%的AIC患者中，ANA以核周亚型为主，而AIH中的81%以核信使蛋白亚型为主。ANA的核信使蛋白亚型主要分布在肝细胞内，而核周亚型除了在肝细胞上分布外，也部分分布在胆管上皮细胞上。这被看作AIC与AIH组织学上的不同原因。
比较令人信服的观点认为AIH、AIC、PBC属于肝脏免疫介导疾病，都有相似的发病机制，也可能是同一疾病的不同发展阶段，最终途径引起免疫介导的肝内胆管损伤[9]。在AIH阶段以肝细胞损伤为主，在AIC阶段肝细胞和胆管上皮细胞损伤兼而有之，而在最后阶段发展为PBC或PSC。主要的依据有以下几点：（1）PBC患者组织学检查胆管损伤和缺失程度较AIC患者重，5年以上跟踪观察PBC较AIC出现肝硬化并发症时间短、程度重、生存期短。（2）在AIH、PBC患者长期跟踪过程中AMA、ANA可以出现、消失、再出现。（3）对AIH、AIC、PBC、PSC主要相容性抗原研究发现HLA-DR亚型有交叉和共同之处，以HLA-DR3、HLA-DR4、HLA-DR8、HLA-DRB10301等较常见。说明由同源基因决定族引起同一种疾病亚型或同一疾病的不同过度时期，或者说自身免疫性胆管炎是PBC或PSC的早期表现形式。
三、AIC的诊断标准
目前由于对AIC、PBC等疾病的发病机制仍不太清楚，因此对AIC的诊断标准缺乏统一的认识。就现有文献资料可归纳为以下几点：（1）女性为主（年龄较PBC患者年轻5～7岁）；（2）ALT大于正常2～5倍，ALP大于1～2倍；（3）血清免疫球蛋白IgG、IgM均升高；（4）AMA（-）、抗-M2（-）、ANA（+）或抗平滑肌抗体（+）；（5）血清抗-碳酸酐酶抗体阳性；（6）病理学检查，轻度的肝实质炎症，胆管缺失或损伤伴有汇管区的炎症和坏死；（7）肝外表现：合并干燥综合征、红斑狼疮、溃疡性结肠炎等。
四、AIC与AIH、PBC、PSC的区别和联系
AIC、PBC、AIH、PSC是自身免疫肝脏疾病的系列表现，有着相似的病理机制。AIC、PBC、PSC胆管上皮细胞是免疫损伤的主要靶细胞（尽管也有少许肝细胞破坏），存在一些尚不太清楚的原因引起了胆管上皮细胞和肝细胞浆膜的改变，这种改变刺激了免疫应答，引起了胆小管损伤导致慢性胆汁淤积和纤维化；对AIH而言，肝细胞是免疫损伤的主要靶细胞，肝实质损害为主。
AIC与PBC：最主要的区别就是PBC血清AMA（+）或抗-M2（+），而AIC血清ANA（+）或抗平滑肌抗体（+）；AIC的年龄比PBC患者年轻5～7岁，与PBC相比，AIC患者天冬氨酸氨基转移酶（AST）、IgG较高，而PBC患者ALP、IgM较高。组织学检查：PBC患者胆管损伤和纤维化程度较重，而AIC患者有明显的肝实质损伤；PBC患者生存时间较短，并发症较重。血清中特异性抗体PBC以丙酮酸脱氢酶抗体为主，而AIC血清中以CAⅡ抗体为主；人白细胞抗原（HLA）：PBC以HLA-DR4、HLA-DR8为主，而AIC以HLA-DRVβ5.1为主。
AIC与AIH：与AIC相比，AIH患者年龄较轻，AST、IgG较高，AIC患者ALP、IgM较高。组织学检查：AIC患者可见胆管损伤和缺失，AIH有明显的肝细胞损伤。AIH较AIC预后较好、对糖皮质激素治疗有明显应答。HLA：AIH以HLA-DR3、HLA-DR4为主；对ANA（+）的患者来讲，AIH的ANA亚型以核信使蛋白为主，而AIC以核周亚型和多点亚型为主。
AIC与PSC：在PSC的早期患者中间，可以发现部分患者有AIC的临床和组织学表现,在进展至终末期检查小胆管扭曲、变形改变，合并溃疡性结肠炎。这从一个侧面反应了数种起始因子导致了免疫介导的胆管损伤，不同器官的抗体与不同的起始因子密切相关。
五、AIC的治疗
由于AIC兼有AIH和PBC的特点，与PBC相比有不同的器官非特异性抗体，因此将他们区分开来对判断预后，提供不同的治疗方案都有一定的临床意义。对16例AIC患者采用糖皮质激素治疗1年后，组织学检查肝实质炎症明显减轻，但胆管损伤无明显改善。目前PBC治疗不主张采用激素治疗，因为无明显疗效，反而能带来骨质疏松、闭经、消化性溃疡等不良反应。AIC患者因与AIH有相同的器官非特异性抗体，对激素治疗有一定的应答。AIC治疗主张激素加熊脱氧胆酸，治疗疗程为5～7年。同时加用雌激素和维生素D预防激素不良反应的出现。
六、存在的问题
1. 对AIC因种族不同，血清特异性抗体存在较大差异，如Gorden在北美人AIC患者血清中检查出大量的CAⅡ抗体，而在PBC患者仅有少数患者身上能检测出来；而日本人却发现PBC和AIC患者CAⅡ抗体的阳性率差异无显著性。也可能存在检查方法和血清稀释程度（western blot，1:40；ELISA，1:25，1:100）的差异，因此需要进一步的研究。
2. AIC与PBC之间的区别，有人认为AIC仅仅是AMA（-）的PBC，组织学检查方面没有明显区分。但大多数人认为有一定的区别。潘丽恩等回顾性分析了37例诊断为PBC的患者，发现部分符合AIC的诊断标准，与传统PBC相比肝细胞损伤较重，自身免疫性肝炎积分较高，淤胆和纤维化较轻。
3. 关于AIH、AIC、PBC、PSC之间的相关性，需要追踪器官非特异性抗体AMA、ANA和组织学及基因决定族等在这群疾病发展中的变化，寻找相关性和内在联系及自身免疫性肝病发生发展的过程。
作者单位：100029 北京，中日友好医院消化科
