妙手仁心

我的态度非常明确：肝功正常的慢性乙肝病毒携带者暂时不要治疗为好。

理由：1.乙肝病毒携带者处于免疫耐受状态，各种治疗几乎都是“对牛弹琴”，无法获得积极应答。2.目前没有问世对于治疗乙肝病毒携带者有效的药物。目前有效的乙肝抗病毒药物都有明确的适应症，而乙肝病毒携带状态都不是抗病毒药物的适应症。3.从理论上讲，乙肝病毒携带者同样需要治疗，如果有一种好药，一 ...
       
       

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妙手仁心

2006年8月26日至27日，由《中华传染病杂志》主办的“聚焦乙肝”会议在深圳举行。在第二天的会议上，参会代表与演讲者展开热烈讨论，几位国内专家以“辩论”的方式分别阐述了对目前乙肝治疗领域几个热点问题的认识。大家一致认为，通过“辩论”这种形式，可以使临床医师获得对热点问题的全面理解。需要说明的是，“辩论”仅仅是为了介绍各种观点，启发大家从多角度思考问题，演讲内容并不一定代表辩论者个人及其所属学会的观点。

HBV-DNA在评价慢乙肝抗病毒疗效和预后中的价值

　　正方：HBV-DNA是评价慢乙肝抗病毒疗效和预后的最重要指标

　　慢性HBV感染的整个病程最长可持续几十年，以往由于认识上的局限，不清楚究竟何种因素在疾病进展中起主要作用。随着病毒学研究的深入，目前已经认识到，HBV-DNA高水平复制是慢性乙肝疾病进展的主要推动力。

　　HBV-DNA复制可导致肝脏组织学改变（炎症、坏死、纤维化直至肝硬化），最终导致肝衰竭死亡或发生肝细胞癌（HCC）。台湾学者进行的长达13年的随访研究表明，HBV-DNA高负荷是发生肝硬化的重要因素，随着HBV-DNA水平的升高，肝硬化发生率也升高，无论ALT是否正常和HBeAg状态。此外，HBV-DNA高负荷与肝细胞癌的发生也密切相关，HBV-DNA持续处于高水平的患者，发生肝细胞癌的危险更高，HBV-DNA负荷同时影响了肝细胞癌死亡率，初始HBV-DNA>10的5次方者的死亡危险是HBV-DNA阴性者的10倍。需要指出的是，这是一项长期随访，而不是横断面研究，我们看到的是长时间、高HBV-DNA的累积效应。

　　一项纳入26项前瞻性研究的荟萃分析结果显示，HBV-DNA水平与反映疾病活动性的组织学、生化学和血清学指标显著相关，并具有显著一致性。该荟萃分析提示，治疗导致的HBV-DNA下降幅度可代替组织学用于评估疗效和疾病活动性，治疗目标应该是完全长期地抑制HBV-DNA。

　　最大限度地抑制HBV-DNA可获得最佳远期疗效，而且早期强效抑制病毒能降低耐药的发生。恩替卡韦治疗24周时HBV-DNA降至400次方以下的HBeAg阳性患者中，治疗1年时96%的患者HBV-DNA仍低于400次方，30%发生HBeAg血清转换，81%ALT复常，无1例耐药发生。除了改善乙肝结局的替代临床指标，目前已有较长期的研究表明，采用核苷类似物如拉米夫定治疗，可延缓肝硬化患者的疾病进展，并降低肝细胞癌发生率。

　　综上所述，HBV-DNA是评价慢乙肝抗病毒疗效和预后的重要指标，强效抑制HBV-DNA可改善患者预后。

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反方：HBV-DNA是评价慢乙肝抗病毒疗效和预后的重要因素，但不是唯一因素

　　慢性乙肝的治疗终点很多，HBV-DNA应答只是其中之一，不是唯一，其他终点还包括HBeAg血清转换、ALT复常、病理改善、HBsAg消失或血清转换等。目前国内外乙肝防治指南也采用多项指标来评价抗病毒疗效。

　　HBV-DNA只是评价抗病毒疗效的指标之一，对于HBeAg阳性患者，最佳的评价指标是HBeAg血清转换伴HBV-DNA阴转和ALT复常。

　　HBeAg阳性患者治疗后发生HBeAg血清转换对临床转归有重要影响。Niederau等进行的研究表明，发生HBeAg血清转换的患者生存率显著提高，无并发症患者比例显著增加。患者发生HBeAg血清转换提示机体发生了免疫应答，即使HBV-DNA尚未完全阴转，残留HBV-DNA也将被免疫清除。因此，HBeAg血清转换伴HBV-DNA阴转和ALT复常，才是评价HBeAg阳性患者抗病毒疗效的最佳指标。

　　在预测HBV感染者临床转归的众多因素中，HBsAg、HBeAg和ALT与肝细胞癌的发生密切相关。Yang等进行的研究表明，同时存在HBsAg阳性、HBeAg阳性和ALT升高的慢性乙肝患者，肝细胞癌发生危险比不具备这三项因素的患者高100多倍，其中HBeAg阳性与肝细胞癌的发生关系最密切。

　　REVEAL研究表明，HBV-DNA载量是HBV感染者发生肝硬化、肝细胞癌的最重要危险因素。但进一步分析后发现，入选者均为30岁以上成年患者，85%为HBeAg阴性，HBeAg阳性患者只占15%。因此认为该研究结论似乎不能扩展至30岁以下及HBeAg阳性患者。

　　此外海门研究中，将HBV-DNA载量细分后发现，HBV-DNA为10的5～10的7次方时，肝细胞癌死亡风险最高，当HBV-DNA≥10的8次方后，肝细胞癌死亡危险反而下降，其原因在于，HBV-DNA处于中高水平（10的5～10的7次方）的这部分病人处于免疫清除期，而高病毒载量患者多处于免疫耐受期，在一定时期内其肝癌的发生风险反而不高。

　　因此，HBV-DNA是判断乙肝预后的重要因素，但不是唯一因素。

ALT正常的慢性乙肝患者是否需要抗病毒治疗

妙手仁心

正方：抗病毒治疗应突破ALT正常的限制

　　通常认为，ALT升高反映了肝脏炎症坏死状态，ALT正常的慢乙肝患者对抗病毒治疗应答率低，因此欧美乙肝防治指南均对ALT<2倍正常上限的患者不予治疗。然而这种观点越来越受到挑战。

　　将ALT水平作为评估是否需要抗病毒治疗的指标有一定的限制性。

　　首先，ALT水平与肝脏坏死程度有时并不一致。一些ALT正常但HBV-DNA水平升高的患者肝活检显示有程度不等的炎症坏死。最近三项研究初步结果显示，ALT持续正常的慢性乙肝患者中，12%～43%出现2级以上纤维化。

　　第二，ALT升高可发生于各种情况，如HBeAg自动消失过程中、使用某些抗病毒药物治疗或合并其他病毒感染。

　　第三，大多数亚洲HBV感染者ALT正常，但其中1/3以上为慢乙肝；亚洲的B和C基因型患者易发生HBeAg（-）变异，这些患者抗-HBe（+），部分病例即使ALT正常，仍有HBV复制。

　　第四，REVEAL研究表明，HBV-DNA是乙肝疾病进展的重要预测因素，HBV-DNA水平高与肝细胞癌和肝硬化发生危险增高密切相关，无论ALT正常与否。此外Yuan等对中国慢乙肝患者的研究显示，ALT<0.5倍正常上限时发生肝硬化（包括肝细胞癌）的危险最低，ALT为0.5～1倍正常上限时危险显著增高，ALT为1～2倍正常上限时最高。ALT>2倍正常上限时，危险性反而开始下降。有证据提示，更强效抗病毒药物在ALT正常患者中也显示出很好疗效。恩替卡韦治疗核苷初治患者的Ⅲ期研究中，初始ALT<2倍正常上限的患者接受恩替卡韦治疗获得的病毒学应答（<300次方）率同样显著高于拉米夫定组（HBeAg阳性：55%对23%；HBeAg阴性：89%对72%）。

　　令人关注的是，我国慢性乙肝防治指南的抗病毒治疗适应证已拓展至ALT<2倍正常上限，但肝组织学有活动性病变，同时HBV-DNA≥10的5次方（HBeAg阴性者为≥10的4次方）。美国2006年《慢性乙肝病毒感染处理治疗规范》中指出，HBV-DNA>10的5次方但ALT正常的患者应考虑做肝活检，特别是35～40岁患者，如肝组织学显示中度以上纤维化和（或）明显炎症坏死，应进行抗病毒治疗。但需要注意的是，现阶段并不鼓励盲目对所有ALT正常的慢性乙肝患者都进行抗病毒治疗。

妙手仁心

反方：ALT正常者不主张积极抗病毒治疗

　　绝大多数ALT长期正常的HBV感染者不伴肝损害或肝损害轻微，这部分患者预后良好；另外，慢性活动性肝炎患者HBV尚不能被完全清除（自然或治疗后），ALT正常者抗病毒治疗更需要慎重。

　　慢性乙型肝炎是不能被完全治愈的，甚至出现抗HBsAg后在肝脏组织中仍可能检测到HBV-DNA，可见彻底清除病毒非常艰难。亚洲人HBV感染者中近90%为垂直传播，因此儿童HBV感染者绝大多数表现为免疫耐受，ALT正常，肝脏炎症反应轻或无。用免疫学的理论来解释耐受就是不能识别“异己”，当然也就不能排除“异己”。因此对这部分患者不能轻意启动抗病毒治疗。

　　目前临床上使用的ALT正常上限是1955年启用的。最近研究认为，应将ALT30U/L（男性）、19U/L（女性）定为健康临界值，因此目前我们观察到的少数“ALT长期正常，抗病毒治疗有效”者，实质上可能有一部分属于ALT异常患者。

　　大量临床研究表明，慢性HBV感染者抗病毒治疗的应答反应与ALT水平相关，ALT正常或轻度异常者干扰素和核苷类似物治疗效果差。Perrillo等根据治疗前ALT水平将接受拉米夫定或干扰素治疗的患者进行分组发现，ALT>5倍正常上限者治疗后HBeAg转阴或发生血清转换的的比例最高。此外，有学者报告，采用激素撤除疗法或拉米夫定“脉冲”疗法诱导ALT水平升高后能提高疗效。

　　我国ALT正常的HBV感染者群体庞大，如果在缺乏足够依据的情况下进行抗病毒治疗，无疑会增加患者和国家的经济负担。

　　因此，目前对ALT正常的HBV携带者应定期作肝脏生化学检查，以期及时发现有ALT波动者，一旦发现即可实施抗病毒治疗。另外，尽可能对ALT正常感染者进行肝组织活检，并根据肝组织的炎症反应程度和肝纤维化分级，确定是否需要启动抗病毒治疗；对成年慢性感染者和垂直传播感染后年龄较大的慢性感染者，如果血清HBV-DNA高载量，可采取比较积极的处理态度。