妙手仁心

定期监测HBV DNA可以监测耐药

　　搜狐健康：现在临床上很多患者都在进行抗病毒治疗，可能刚开始选择的不是DNA下降比较快的药物，对于这种患者他怎么能够做好预防耐药？刚才我们谈到了，慢性乙肝初治的患者可能选择一些好的药物，比如您刚刚提到的恩替卡韦，对于正在治疗的患者他们可以做哪些预防耐药的监测？

　　成军：耐药监测有两个方面，首先是对HBV DNA病毒载量的定时检测，在大部分的指南里都推荐每3个月检测一次HBV DNA病毒载量。



其原因是有一部分患者治疗后，不同的时间点降到检测不到的水平，但检测不到并不等于没有，零的机会是有的，但是很少。这个时候，最敏感的PCR技术也检测不到了，这时对耐药进行分析是没有条件的。所以说对耐药的检测，最可靠，目前最必须的办法，就是每隔3个月检测一次HBV DNA，DNA的水平。如果一直检测不到的话，那就OK了。

　　有的国家指南上写6个月检测一次，我想这主要受当地医疗保险的影响，因为医疗保险公司规定每6个月报销一次HBV DNA，所以说有些指南就屈服于医保政策。但从学术上来说、从患者客观需要的情况来看，每3个月检测一次HBV DNA是合适的。

　　如果在抗病毒治疗过程中DNA下降得很快，达到检测不到的水平，但是在长期的观察里面，在某一个时间点HBV DNA水平又重新升高，检测到了，这个时候，在排除患者依从性方面因素外，要考虑耐药的问题，可以进行耐药的检测。

　　但是耐药的检测，在我们国家是一个很大的问题。我国大部分的传染科或者传染病医院没有耐药检测的设备或者技术的条件，这一点是非常困难的，也是我们目前的一个实际。有鉴与此，北京地坛医院建立了一个中日联合的病毒耐药检测中心，所以我们北京地坛医院也和全国的很多传染病医院建立合作医院，对合作医院的耐药检测是免费开放的，同时我们非常深切地感受到耐药监测问题是我们目前很大的问题。

　　关于耐药的监测，一个是规律的检测HBV DNA，第二个就是病毒表面抗原阳性以后要及时进行耐药的分子生物学的检测。

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乙肝患者如何控制治疗成本？

　　搜狐健康：今天我们还谈到另外一个话题，就是对于乙肝治疗成本的控制，除了预防耐药以外，根据您的临床经验，乙肝患者在哪些方面可以降低治疗成本？

　　成军：刚才我们已经提到了，治疗的成本放在一个比较短的时间是不客观的，必须把乙肝病情的全程发展考虑进去。



这个问题也要考虑到治疗的本身、检测的本身，还有疾病造成严重的临床后果以后的治疗情况，以及患者由于治疗而造成的交通、误工等等各个方面的因素统一的去考虑。

　　如果讲药物经济学的话，还要考虑到每个国家和地区每种产品的价格策略也是不一样的，也会受到一些影响。

　　搜狐健康：多方面的因素。

　　成军：对。

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乙肝治疗目标是长期控制 不能随意减药或停药

　　网友：我一个母婴传播的乙肝男性患者，1982年2月出生，3岁发现有乙肝，现在26岁。



1999年9月（18岁）发现肝功能异常，经湖北中医院检查为大三阳，ALT200至300。经住院（主要注射甘利欣、胸腺肽等）治疗效果不佳，从2000年3月开始服用拉米夫定一年至2001年4月停药（期间从2000年3月至2000年9月同时注射因特芬干扰素100支），停药6个月后病情复发，2001年10月及时住院、吃药（主要是西药），住院检查发现大三阳变为e抗原为阴性的慢性乙肝。由于住院吃药仍然稳定不了肝功能，从2001年12月至2003年6月又服拉米夫定一年半（后半年每天半粒），停药半年后，2003年12底病情复发，ALT达到1500多，及时在武汉协和医院住院一个多月。再服拉米夫定及中药治疗，2004年8月还在河北中医肝病医院（石家庄、院长耿兰书）住院一个月吃中药和注射苦生素，但仍然不能稳定肝功能。从2004年的11月至现在服用拉米夫定已经三年零三个多月了（服拉米4个月左右DNA阴性，肝功能稳定）,（后想通过注射干扰停药，于2005年12月至2006年8月同时注射天津安福隆干扰素500万单位150支，但是注射干扰期间肝功能时而正常，时而50、70，不敢停药，就停了干扰，只服用拉米夫定）。

　　现在的情况是：DNA阴性，肝功能正常。现在我十分担心拉米夫定一旦耐药，对我不起作用，病情恶化难以控制，我的经济条件由于治病多年比较差，所以，请成军教授给我出个抗病毒的方案。我该什么时候换药，是等拉米耐药后再换，还是现在就换？换什么药为好？计划服多长时间？

　　成军：针对这个病例我想说的是，我们首先要特别的明确慢性乙肝抗病毒治疗我们究竟追求什么样的目标，这是一个很重要的问题。一说大家都知道，其实很多人不明白。

　　慢性乙肝也是一种慢性的肝脏疾病，我们现在的这些治疗，并不是以澳抗转阴为唯一目标的治疗策略。现在所有的指南里面表述得都非常清楚，就是采用一种治疗的策略，长期抑制病毒的复制，减少炎症。

　　如何能达到这样的目标呢？如果经过抗病毒治疗以后，HBV DNA检测不到，转氨酶水平正常，这就是取得了一个非常好的阶段性的治疗结果。达到这样的结果以后，如果坚持长期控制，这样的病人最终发展成肝硬化、癌症和肝功能失代偿的比率就非常低，可以说能够让这些人正常生活和工作，所以我们要非常明白我们追求什么样的目标。

　　很多患者对慢性乙肝抗病毒治疗的长期认识是不足的，其实医学里面有很多的慢性疾病需要长期控制的策略。比方说糖尿病、高血压，没有办法找一个名医、找一个名药，在短时间内就把这个病去根儿了，但是对于糖尿病、高血压等大家很容易接受长期控制这个概念，乙肝的患者就不接受。为什么呢？是不是因为慢性乙肝是一种传染病，社会对乙肝患者有很多的歧视，从入托、升学、找对象、生育、工作、出国等等很多的环节还都是有一些麻烦的，所以慢性乙肝患者，对乙肝病毒深恶痛绝，期待要把它除去，但是目前的治疗不是一个去根的治疗，是一个长期控制的治疗。

　　这个目标弄清楚以后，我们再看这个病毒就非常清楚了。既然抗病毒治疗过程中能够取得DNA检测不到、转氨酶水平正常的结果，这就是我们短期内所要追求的目标；长期的目标就是减少肝癌、肝硬化、肝功能异常，这个结果是可能实现的。但是这位网友断断续续治疗，还好第三次还能够取得效果，很多患者就因为断断续续的用药耐药比例就提高了，达不到这个结果。

　　另外，不规则减药的问题。目前这四种核苷(酸)类似物抗病毒治疗过程中，如果这个患者自行停药，还没有哪一份权威的资料表明停药时隔天吃一片、每天减半片，没有这样的用药策略，这个策略是错误的。这样的策略，不仅不能够取得很好的治疗效果，而且能够增加耐药的风险，因为你治疗了却不能够有效抑制病毒，这会造成病毒的耐药发生率比较高。

　　如果这位患者能够认识到抗病毒治疗我们现阶段的目标还有长期目标，他就应该明白如何去坚持长期的治疗，避免不正规的治疗策略。

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转氨酶正常的大部分乙肝患者不需要治疗

　　网友：我女儿17岁，10年前发现乙肝，大三阳，肝功能正常，十年间一直在市级医院检查治疗，但一直是大三阳，肝功能正常，医生建议不用药，但明年该高考了，又恐体检不过关，请问成教授，我们该如何治疗？

　　成军：这个问题非常典型而普遍，我想这位患者有两个层面的问题：第一是医疗方面怎么去对待，另外就是社会方面的，她有升学和就业的问题。




　　首先，正像我们刚才提到的，年轻的患者、转氨酶水平一直正常的，这些患者我们判断是免疫耐受期，免疫耐受期需不需要治疗？应该说还是需要治疗的，但是很可惜，目前所有的这些抗病毒治疗的药物，对处于免疫耐受期的患者没有疗效，所以说目前全世界主流的观点认为，这部分的患者进行密切的观测，一年检查一次、两次，不要进行抗病毒治疗。这个小患者17岁，慢慢长大，如果到了35岁、40岁，转氨酶一直正常，这部分人是不是还处于免疫耐受期，要特别小心。仅仅根据转氨酶水平的正常，是不能够完全排除肝脏的炎症，需要组织活检。35岁、40岁转氨酶正常、病毒阳性的患者要进行肝组织活检，如果炎症和坏死大于2级和2级以上，就要进行积极的治疗。

　　有很多病人认为病毒这么高，但是转氨酶水平是正常的，这个病毒高会不会是一个问题，刚刚我们已经提到了，病毒水平的高低和炎症程度并不是总是呈平行的。

　　第二，像升学、就业、高考这类问题，在我国过去几年也出现过很多。前几年我作为慢性乙肝抗病毒治疗的专家参加了公务员体检标准的修订，最近几年这样的情况已经发生了很大的变化。我们认为病毒阳性、转氨酶水平正常，是处于免疫耐受期的患者，这样的患者照样能做国家的公务员，上学当然更没有问题了，只是一些像直接接触食品加工的，还有幼儿园的保育，这些特殊的专业是受到限制，但是很多的专业不受限制。所以对于高考，没有任何的问题，选择专业的时候稍微注意一些就可以了。

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成军教授告诫乙肝患者和携带者一定要禁酒

　　成军：在这里我还想加上第三句话，最近几年经过抗病毒治疗，典型的慢性乙肝患者住院的情况越来越少。



住院的患者，绝大部分都是有肝硬化、肝癌和肝功能失代偿比较重的病人。

　　其中需要提醒大家，作为一个从事临床20多年的专家，很痛心的告诉大家，绝大部分的病人都有饮酒的历史，这点我想通过搜狐的健康频道转达一个意思，就是表面抗原阳性的这些患者、这些病毒感染者，无论是处于免疫耐受期还是任一个阶段，都不要饮酒，要做到滴酒不沾，这点很重要，如果有病毒，加上酒精的作用，特别是超量饮酒，酒会非常显著增加肝硬化、肝癌发生的比率。作为医生，我们也应该抓住一切机会，劝患者滴酒不沾，这是非常非常清楚的。

　　搜狐健康：即使不是一个患者，是一个表面抗原携带者也不要饮酒。

　　成军：对。

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拉米夫定耐药后该如何处理？

　　网友：本人1998年高考发现乙肝大三阳，家族母亲有乙肝，我从拉米到阿德福韦再到目前恩替卡伟都用了。



2002年以前吃过半年拉米还有中药，后来没效果停了，从2002年8月检查肝功不正常后开始规范吃拉米2年，其中DNA由7次方降到4次，最后又反弹到6次（2004年5月查），医生建议停药后换天晴复欣的中药胶囊吃了一年，2005年6月检查肝功都在200以上，DNA7次方，住院治疗3个月，医生还是用拉米加保肝药，干扰素试了几针反应大就没用，出院时已转为1，5阳，DNA阴。但几个月后复查DNA肝功都又反弹了，1.3.5阳，打胸腺肽针剂半年同时拉米换阿德吃了一年，但DNA变化不大，肝功正常。2006年7月医生建议用恩替卡韦，到现在吃了2年了还是DNA变化不大，都在4-5次方左右，肝功B超也一直正常。目前医生说恩替效果不太好有可能耐药了，准备停药调整成免疫疗法（一个月打一针疫苗和白介素那种），请问像我这种情况后续怎么治疗？还有效果吗？

　　成军：这个患者在用拉米夫定抗病毒治疗过程中，在没有停药的情况下DNA水平还有上升甚至达到10的6次方，这个情况我想还是要高度怀疑对拉米夫定的耐药，很可惜，这个治疗里面没有提供是否进行了耐药的检测。从我的临床经验来看，要考虑到耐药的问题。

　　如果出现了拉米夫定耐药以后，单纯换用恩替卡韦这个策略是不对的。因为我们知道，拉米夫定的耐药，就是204位点的变异，这个变异点出现以后单用恩替卡韦这个策略不是最好的。

　　对拉米夫定耐药的这些患者，我们处理起来大概有这么几种策略。如果你想到的是阿德福韦，一定要坚持拉米夫定和阿德福韦联合使用，不要重叠1到3个月把拉米夫定停掉。如果你要用恩替卡韦，我建议恩替卡韦和阿德福韦两个药要联合使用。当然这个时候也可以选用干扰素，包括普通的干扰素和聚乙二醇干扰素抗病毒治疗。

　　所以说拉米夫定的耐药要取得临床检测的证据，有这些证据以后对后续拯救性的治疗会有很好的指导价值。

　　搜狐健康：通过耐药检测是不是就可以完全确定耐药？

　　成军：耐药的检测应该说是具有非常好的参考价值的数据，但是现在的耐药检测方法非常非常多，只有耐药的病毒在整体病毒群里面所占的相对比率必须达到一定的高度的时候才能够检测到耐药的存在。所以说对于耐药检测的结果我们应该这么理解，如果你检测到了耐药，耐药肯定是存在的。但是如果你没有检测到耐药，耐药不一定不存在。

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慢性乙肝现阶段最重要的是抗病毒治疗

　　网友：成教授，您好！我是一名乙肝患者，最早发现乙肝是幼儿园或小学，现在上高中一年级，大三阳，开始服药：韩达康冲剂+肝速康胶囊+维生素B1+谷维素片。



吃了一个学期半，好像没什么效果。最近肝功能检查：

　　**医院生化检验报告单：

　　姓名：*** 年龄：18岁 标本类型：血清

　　项目名称 结果 提示 单位 参考值

　　总蛋白 TP 81.7 g/L 66.5-87.5

　　白蛋白 ALB 44.4 g/L 35-55

　　球蛋白 GLB 37.3 g/L 20-38

　　白球比例 ALB/GLB 1.19 ↓ 1.2-2.5

　　总胆红素 TBI 12.07 umol/L 5-20.1

　　直接胆红素 DBI 3.64 umol/L 0.3-6.8

　　间接胆红素 IBIL 8.43 umol/L 0-25

　　谷丙转氨酶 ALT 107 ↑ IU/L 0-40

　　谷草转氨酶 AST 71 ↑ IU/L 0-60

　　谷草/谷丙 AST/ALT 0.66

　　Y谷氨转肽酶 GGT 31 IU/L 7-50

　　碱性磷酸酶 ALP 104 IU/L 34-128

　　乙肝表面抗原 HbsAg 阳性

　　乙肝表面抗体 HBeAb 阴性

　　E抗原 HbeAg 阳性

　　E抗体 HBeAb 阴性

　　核心抗体 阳性

　　送检日期：08-3-16 报告日期：08-3-16

　　现在那些药吃完了，不知道怎么办？（家里妈妈小三，姐姐大三，堂哥大三）请问我们该怎么办？

　　成军：这个患者用的药都不是我们临床公认的乙肝抗病毒药物，既没有干扰素，也没有核苷(酸)类似物。这个治疗方案，从目前慢性乙肝抗病毒治疗指南来看已经落后了，这是以前的观点。

　　因为在干扰素上市之前我们没有其他的抗病毒药物，所以用保肝、抗炎等药物对慢性乙肝进行治疗。但是随着出现干扰素抗病毒治疗以后，特别是最近几年，核苷(酸)类似物上市以后，全世界主流的专家都认为慢性乙肝最关键的治疗是抗病毒治疗。

　　对于病毒DNA阳性，转氨酶有200多，这是一个明显的肝炎活动，应该采取正确的、适当的抗病毒治疗策略。没有采取抗病毒治疗，病情出现不稳定的状态是完全有可能的。

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乙肝患者首先要认清治疗目标，初治首选强效低耐药的抗病毒药物可以有效预防耐药

　　搜狐健康：今天访谈也差不多了，请成院长对我们今天的访谈做一个总结吧，给我们网友提一些建议。




　　成军：首先，我想说对广大的慢性乙肝或者乙肝病毒携带者说，我们一定要明确抗病毒治疗的目标是什么——减少肝硬化、肝癌、肝功能失代偿。能够在控制的范围，不影响他们的工作和生活，这是目标。某些一味钻牛角尖，追求澳抗转阴，是不现实的。因为医生不是科学，不能解决所有的问题，但是医学离开科学什么也解决不了，所以我们要相信科学、相信医学，我们要有符合目前实际的期望值。

　　第二，目前抗病毒治疗有两大类的药，一个是干扰素，一个是核苷(酸)类似物，总体疗效差不多。所以要在规范治疗的基础上强调个体化的治疗。年轻的、女性、转氨酶高的、DNA水平低的、有怀孕计划的，这些能够经过短期的抗病毒治疗控制的，能耐受一些药物不良反应的患者，可以试一试干扰素抗病毒治疗。其他的患者，可以尝试口服核苷(酸)类似物，因为口服方便，没有明显的药物不良反应。

　　第三，长期治疗里面突出的问题就是耐药，刚才我们谈到今年的沪港肝病会议上发布的关于耐药的调查结果，中国大陆、中国台湾、韩国、泰国近600医生的调查结果表明，99%的医生都遇到过耐药的问题，77%的人都认为预防耐药是上上策。我想在口服用药里面，因为恩替卡韦抗病毒治疗降低HBV DNA的速度是最快的，抗病毒能力是最强的，而且4年、5年的耐药数据是最低的，所以说是非常值得推荐的一种治疗策略。

　　当然，您今天听了我的这个访谈，也不能够自己给自己看病，还要到医院、到专科医生那里去咨询，制定具体的治疗方案。

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　北京地坛医院新院将在奥运后正式启用

　　搜狐健康：非常感谢成院长，最后请您介绍一下自己的出诊时间和地点。




　　成军：我是北京地坛医院的业务副院长、传染病研究所的所长、肝病中心的主任，我每星期四上午出诊。北京地坛医院6月27日在北京机场高速路五环以外的地方召开了新院的落成典礼，我们花了12个亿建了一个新的地坛医院，7月8日第一批医务人员要搬进新的医院。现阶段，新院还是处于试运营阶段，所以我们的患者如果到北京地坛医院看病，奥运之前还是要到北京地坛公园西门的北京地坛医院就诊，奥运会以后北京地坛医院将全部搬到新的院址。新院配备了4.2亿的新设备，一半是单间，对于单间我们收的床位费与三人间一样，非常便宜。我们希望北京地坛医院经过搬迁以后，能够给广大的乙肝携带者、乙肝患者提供更好、更全面的服务。谢谢大家！

　　搜狐健康：今天我们的访谈就到此结束，非常感谢各位网友的关注，以及成军院长光临指导。如果我们的乙肝患者还有其他方面的问题，可以登录搜狐健康乙肝专家咨询室进行提问，我们的专家会定期给予解答。

　　往期回顾：成军教授谈慢性乙肝的全方位治疗

　　专家介绍：

　　成军 教授（北京地坛医院副院长兼北京地坛医院传染病研究所所长）

　　成军，医学博士，先后毕业于第一军医大学（医学学士，1986年）、军医进修学院（医学硕士，1989年，导师：陈菊梅教授）、北京医科大学（医学博士，1994年，导师：斯崇文教授）和美国得克萨斯大学医学中心（博士后研究，1997年，导师：Talal N和Melby PC教授），2002年晋升为教授、主任医师，同时被遴选为内科传染病学专业博士生导师、生物化学与分子生物学专业博士生导师，现任北京地坛医院副院长兼北京地坛医院传染病研究所所长，长期从事传染病，特别是病毒性肝炎的临床医疗与基础研究达20余年。

　　兼任中华医学会感染病学分会副主任委员、中华医学会热带病与寄生虫病学分会副主任委员、《中华实验和临床感染病杂志》总编辑、《中国肝脏病杂志》总编辑、《实用肝脏病杂志》总编辑、《中华传染病杂志》副总编辑、《胃肠病学和肝病学杂志》副总编辑、《热带病与寄生虫学》杂志副总编辑和20种医学期刊的编委、常务编委。目前承担国家“973”科技攻关项目、国家自然科学基金项目、北京市自然基金项目，主编并出版专著7部：《基因治疗》（1994年）、《程序性细胞死亡与疾病》（1997年）、《现代肝炎病毒分子生物学》（1997年）、《细胞外基质的分子生物学与临床疾病》（1999年、《肿瘤相关基因》（2000年）、《现代临床医学内科进展-感染内科分册》（2006）、《肝脏病学新进展》（2006），发表学术论文700余篇，培养硕士、博士研究生80余名，获北京市科技成果二等奖1项，军队科技成果三等奖1项，获得发明专利1项（ZL 02 1 25768.X）。入选“2006年度北京市新世纪百千万人才工程”，多次应邀在国内、国际会议上作专题报告。

　　专业特长是病毒性肝炎的抗病毒治疗。近年来的学术研究方向，主要集中在乙型肝炎病毒的准种、慢性丙型肝炎与肝脏脂肪变、乙型肝炎病毒新型编码基因的研究、肝炎病毒调节基因的结合蛋白、肝炎病毒蛋白的结合蛋白、肝炎病毒蛋白的反式激活作用等，在这些研究方向上取得了一些新进展，克隆并注册与病毒性肝炎发病机制相关的新基因100余条，且在这些新基因的结构与功能、表达与调控、生物学意义、医学意义及这些新基因在慢性病毒性肝炎发病机制中的作用等研究领域有新的建树。