妙手仁心

　　搜狐健康：各位网友，下午好！欢迎光临搜狐健康访谈！搜狐健康乙肝专家访谈今天邀请到了北京地坛医院副院长成军教授，为大家讲解如何采取正确的乙肝治疗策略，探讨在乙肝抗病毒治疗过程中如何“预防耐药”，从而避免抗病毒治疗过程中额外的治疗花费，使患者朋友的治疗经费能够花在刀刃上，并指导患者该如何预防耐药、如何有效地控制治疗成本。



另外，告诉大家哪些花销可能成为不必要的治疗花费，从而保护患者远离耐药的困绕，重回健康生活。

　　成院长，您好！

　　成军：主持人好，各位网友，大家好！

　　99%的医生曾面临慢性乙肝治疗耐药问题

　　搜狐健康：6月13日，全球首个针对临床医生的《慢性乙肝病毒治疗耐药管理》亚洲地区调查报告在香港举行的2008年港沪国际肝病会议上发布。成院长，我知道您是参与此次调研的主要研究成员之一，能否详细介绍一下这个耐药管理的研究报告结果？

　　成军：抗病毒治疗主要是包括干扰素和口服的核苷(酸)类似物。近几年，因为核苷(酸)类似物口服比较方便，抗病毒治疗的效果比较确切，受到了广大慢性乙肝患者的青睐，用的非常多。但是同时会产生另外一个问题——就是长期使用口服核苷(酸)类似物会产生耐药性，所以各国家的肝病学专家对耐药的问题越来越重视。

　　在这样的背景下，针对不同的国家和地区耐药的情况专业人士如何看待就组织了这样一项调查。这个调查就是，专家组制定一个统一的调查方案和调查问卷，接受了近600位来自中国大陆、中国台湾、韩国和泰国等，在乙肝治疗方面经验丰富的肝病或传染科医生接受调研和采访，其中中国大都医生占50%以上。这一调查结果体现了东南亚各国对乙肝耐药认识的客观的情况。

　　搜狐健康：这个调查的结果是怎样的，到底慢性乙肝抗病毒治疗在临床上是不是大家都非常关心的问题？

　　成军：这个调查的结果跟调查专家组预期的结果是类似的，集中体现了两个特点：一是普遍性，99%的受访医生在乙肝抗病毒治疗中曾面临耐药问题，而耐药除给患者带来严重的临床后果外，还给患者带来额外的经济与时间成本。

　　第二个问题是如何看待耐药问题，应该分成三个层次，一是预防耐药，二是预测耐药，三是耐药后如何处理。

　　预防耐药：指在乙肝患者初始治疗时，选择降病毒能力强、耐药发生率低（即具有高耐药基因屏障）的抗病毒药物，积极主动降低耐药风险，最大程度地避免耐药发生，其本质是一种预防策略。

　　预测耐药：指在患者使用耐药发生率较高（即具有低耐药基因屏障）的抗病毒药物进行治疗后，根据患者早期治疗的应答情况及时调整、改变现有治疗策略，以延缓或相对降低耐药的风险，其本质是一种随访观察策略。

　　挽救治疗：指在患者发生耐药之后，才改变现有的抗病毒治疗方案（加药或者换药），其本质是一种补救策略。

　　超过77％的中国受访医生认为，“预防耐药”才是保护患者远离耐药困扰的最佳策略。对于大多数临床医生来讲，“预防耐药”，不仅临床可行性较大，而且除了可以保证比较好的治疗效果外，还可以有效帮助患者避免因耐药而造成的额外经济与时间成本。因此“预防耐药”是患者在对抗乙肝病毒耐药战斗中应采取的上策；而“预测耐药”目前可行性较差，不能及时准确的预测，所采取的走一步看一步的被动策略是中策；“挽救治疗”则是患者采取的补救措施，是耐药管理中的下策。

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乙肝耐药会增加患者哪些医疗负担？

　　搜狐健康：研究报告中显示在乙肝抗病毒治疗中发生耐药后，除了给患者带来严重的临床后果外，还增加了患者的经济负担和时间成本，您能具体谈一下增加哪些额外的经济和时间成本吗？分别是如何计算的？

　　成军：关于抗病毒治疗成本的计算，这是药物经济学计算方面的课题。



慢性乙肝作为一个慢性病，因为不治疗或者经过不适当的治疗，有一部分的患者最终发展成肝硬化、肝癌和肝功能失常，产生严重后果，所以这种成本效率的计算应该是全程的，并不是单纯的半年、一年这样的计算。

　　第二，每个国家药物价格策略是不一样的，即使同一种产品，在不同的国家和地区价格策略也是不一样的，所以这就造成了有一些研究成果并不是在所有的国家和地区都是通用的，因为每个国家和地区的价格策略是不一样的。从短期药物经济学分析，要包括专家门诊的费用、出现耐药以后的临床处理，包括药物治疗和住院费用，还有耐药的检测费用等等，这是主要的。

　　这个花费在中国大陆大概是4000元人民币，大概580元美金。当然这里面还没有包括患者就医的交通费、误工费等。实际上花费包括方方面面，包括治疗本身和其他方面的费用。但是从这个角度、从这个方法研究的结果来看，耐药所能引起的临床的后果和对病人的经济损失是非常显著的，这也是为什么大家都非常重视耐药的问题原因。

　　搜狐健康：时间成本不言而喻，患者去医院的次数增加了。您刚才前面也提到了，其实耐药以后可能患者病情会严重，这样造成他可能进一步恶化，这样也会增加成本。

　　成军：是的，主持人说的非常对，慢性乙肝抗病毒治疗，所有的指南表述的都是一样的，其目标就是最终减少肝硬化、肝癌、肝功能失常，让病人活的更长、让病人生活质量更高。

　　一部分病人一旦出现耐药，如果不处理会造成转氨酶的升高，继而造成肝癌出现的几率就高，如果出现了这种后果就严重了。如果这个病人到了终末期需要进行肝脏移植，这个费用是很高的，光手术本身就20万、30万，如果能存活5到10年，免疫抑制剂的应用还需要50万，这样极端的例子也是经常能碰到的。

　　因此对于医患双方而言，减少病毒的复制、减少炎症都是非常重要的。

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临床上应用不同核苷(酸)类似物后产生耐药的比例有差异吗？

　　搜狐健康：所以耐药的问题我们应该重点关注一下。



您刚刚谈到了耐药可能会造成这些严重的后果，在现在的临床上慢性乙肝治疗耐药发生的情况到底是什么样的情况？比如说大概有多少人产生？

　　成军：我国近几年药物临床研究进展非常快，到现在为止，先后有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定这四种口服的核苷(酸)类似物陆续上市。经过这几年的临床观察，发现它们耐药的数据的确是存在一些差别的。

　　拉米夫定的耐药性对E抗原阳性的慢乙肝患者来说，第一年可能达到23%，第二年达到46%，第三年达到55%，第四年达到71%，是逐年升高的。

　　阿德福韦如果连续用5年，对E抗原阴性的患者可达29%。

　　替比夫定使用2年对于E抗原阳性的慢乙肝耐药比率可以达到22%。

　　只有恩替卡韦的耐药比率比较低，对初治的患者来说，连续观察了5年，在1%左右，目前为止是最低的。

　　这些数据都是分别进行临床研究得出来的数据，这些数据是客观的、是科学的。但是要提醒大家，这些数据不能进行头对头的比较，因为它们来自不同的临床实验。但无论如何，像恩替卡韦、替比夫定，它们都采用了拉米夫定作为对照组，从这个临床对照，从单一的临床实验比较来说，恩替卡韦、替比夫定耐药显著不如拉米夫定，这点是非常清楚的。

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干扰素和核苷(酸)类似物各适合哪些乙肝患者？

　　搜狐健康：刚刚我们谈到了核甘类似物的一些情况，我们知道临床上抗病毒治疗可能还有干扰素、口服核苷(酸)类似物，这两类药物在治疗乙肝上面有没有什么特点？

　　成军：目前慢性乙肝抗病毒治疗治疗主要包括干扰素、口服核苷(酸)类似物。



目前在美国、欧洲、亚太和中国的慢性乙肝防治指南里面，因为这两大类药物从总体治疗上效果来说是类似的，所以说作为平行的药物去推介，实际上就没有先后的意思，这是一般的来讲。

　　但是对于年轻的病人、女性患者、转氨酶水平高、E抗原阳性的、有怀孕计划的患者，我们希望通过干扰素短期的治疗，能够达到E抗原的血清学转换，DNA检测不到，转氨酶水平正常化，这样在有效的治疗时间内取得病情的稳定，使病人可以达到比较好的效果。

　　但是对于其他的一些病人来说，可能口服的核苷(酸)类似物治疗起来更有优势，因为它不像干扰素，干扰素有很明显的药物不良反应，大部分的病人要发烧，甚至有些病人发烧到39度、40度，有的时间短，有的时间还很长。绝大部分的病人用了干扰素以后白细胞会降低。另外干扰素可以激活或者加重原来就有的自身免疫力疾病，对原来有抑郁症的患者可能引起抑郁，有的报道说，严重者可能会自杀，有的人可能有甲状腺不良反应。

　　相对干扰素来说口服、长期使用核苷(酸)类似物没有明显的药物不良反应，问题就是在耐药这方面，因为长期使用耐药的比率有高、有低，所以说我们应该选择一些抗病毒的作用强、病毒的载量下降得比较低、比较快、耐药率比较低的药物，这样临床效果会更好一些。

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　核苷(酸)类药物也有不良反应吗？

　　搜狐健康：我们刚刚提到了慢性乙肝治疗是非常漫长的，如果长期的使用核苷(酸)类似物，会不会有太大的安全方面的考虑，临床上有没有一些？

　　成军：从临床来看，使用时间最长的药物是拉米夫定，从1999年上市到现在已经接近10年，恩替卡韦、替比夫定也上市一段时间了。



从目前的情况来说，虽然每一种药物都有个别的患者出现一些药物不良反应，但是出现的比率都是非常低的，而且绝大部分患者的药物不良反应都是轻度的，所以说从安全性上来说，这些口服的药还是非常有保障的。

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乙肝治疗耐药后意味着治疗难度增加吗？

　　搜狐健康：慢性乙肝患者一旦发生耐药以后，治疗上会不会难度增加？治疗角度来讲，会不会造成对病毒控制越来越难的可能？

　　成军：是的，现在我们一共有四种口服的核苷(酸)类似物，其中拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定这三种药，它的耐药位点有重叠的地方，比方说都在204位点。



就是说，对拉米夫定耐药的这部分患者如果在204这个位点发生变异，将来也会影响到使用恩替卡韦、替比夫定的疗效，这也是大家非常非常关心的一个问题。因为这样对一种药物的耐药会造成对其他药物的敏感性下降，造成交叉耐药。所以有的专家就提出，在其他条件同等的情况下，应该选择抗病毒治疗效果最好、耐药率最低的这些药物。

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核苷(酸)类似物中恩替卡韦抗病毒效果最强

　　搜狐健康：您刚刚谈到了对于选择抗病毒效果最好、病毒DNA下降最快的，这些药物比较起来哪种更好？

　　成军：目前为止很可惜没有把这四种药放在同一个临床实验里比较过，所以我们拿这些数据进行直接的比较的话是不公平的，也是不符合循证医学原则的。



但是从这四种核苷(酸)类似物分别进行的实验和结果来看，恩替卡韦降低HBV DNA的病毒载量是最大的，并且是最快的，就是说它的抗病毒作用是最强的。对于从来没有治疗过的患者，就是初治的患者，恩替卡韦连续观察5年，它的耐药比率不会超过1%左右，所以说它的耐药率是比较低的，就是说在这4种口服的核苷(酸)类似物，如果从HBV下降的幅度和耐药的比率来看，恩替卡韦还是具有相当的优势。

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预防耐药是临床上处理乙肝耐药的上策

　　搜狐健康：您刚才提到关于耐药可能分为预测耐药和预防耐药这样的研究层面，现在我们临床上能不能够准确、及时的预测这个病人耐药发生的策略？

　　成军：关于耐药方面临床的处理最好是能预防耐药，因为这个病人不产生耐药后果是最好的。



而“预测耐药”目前可行性较差，不能及时准确的预测，所采取的走一步看一步的被动策略是中策。但是很多病人到专家处就诊时已经发生了耐药，需要做及时、正确的临床处理，这时候应该说是下策了。最好的是能预防，其次就是预测，最后才是临床的处理。

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预防耐药需要考虑病人和药物两个方面

　　成军：如何预防耐药呢？这里面涉及到两个方面的问题：第一个是病人的选择，第二是药物的选择。




　　对医生来说，要选择最适合治疗的人群，比方说有一些患者长期病毒阳性，但是转氨酶水平一直正常，年龄比较小，我们专业术语判断是“免疫耐受期”，事实证明这部分病人治疗效果不好，因此专家一致认为，处于免疫耐药期的病人不进行不适宜治疗。

　　病人治疗的时间点——治疗的切入时间点对最终的疗效也是很关键的。因为肝炎的活动期，转氨酶水平比较高，治疗是比较合适的。但是在免疫耐受期还有静止期治疗就不一定合适。

　　有很多病人在这方面存在一些误区，一来就说，成教授，你看我的病毒载量这么高，不治疗会不会很危险？DNA水平高，说明病毒复制的水平是很高的，病毒是疾病的原因，但是病毒水平的高低跟病情严重的程度并不是平行的关系。处于免疫耐受期的病人，病毒水平虽然很高，但是转氨酶水平是正常的，这个时候如果进行肝组织活检，这部分病人病毒水平很高，但是病变的情况非常轻，这时候就不需要治疗。对于不同的病人来说就是要选择不同的时间点。

　　药物的选择，刚刚我们已经提到了干扰素的治疗、口服核苷(酸)类似物的治疗。总的来讲，口服的药用的非常多，对初治的患者选择抗病毒治疗效果最好、耐药率最低的，从总体上来说，还是符合我们抗病毒治疗最终的目标的。

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哪些因素会影响到乙肝耐药的发生

　　搜狐健康：预测耐药现在不太容易实现。




　　成军：预测耐药首先要弄清楚是什么影响了这个病毒的发生。首先要强调的是抗病毒治疗，特别是初期的抗病毒治疗疗效应答的模式是影响耐药的一个非常关键的因素。也可以说，在开始抗病毒治疗以后，病毒的载量下降的幅度越大、下降的速度越快、能够让更高比例的病人达到HBV检测不到的水平，这部分病人耐药的比率是最低的，对所有的核苷(酸)类似物这是共同的规律。

　　当然，关于耐药的问题还有其他的一些影响因素：男性耐药的比例比女性多一些；年龄大的耐药比率大一些，因为病毒在体内很多年，病毒在体内复杂的程度可能比年轻的人高很多；经过治疗，那些治疗效果特别好的病人就不来了，剩下的都是比较难治的患者，难治的患者再进行治疗耐药的比率就高；有肝硬化基础的病人耐药比率高一些；

　　每种药物都有自己的药态动力学的特点，肥胖的病人，特别是伴有脂肪肝的病人，由于口服的药物都是形成三磷酸盐以后才能发挥作用，就是药物在肝脏中的转化。胖的病人，本身有效的药物相对就较少，如果再有脂肪肝，会影响到药物的代谢。

　　从这方面来看，抗病毒治疗应答的特点，还有年龄、性别、治疗史、肝硬化的程度，还有其他的一些因素……都是影响耐药的一些重要的数据。