贼心不私

　　“乙肝表面抗原转换在部分慢性乙肝患者中间是有可能实现的。”在近日深圳召开的全国中青年专家肝病论坛上，香港肝病学会主席、香港中文大学肝脏护理中心主任陈力元教授指出，表面抗原是重要的临床指标。表面抗原滴度的变化，提示治疗后的疗效，是预测疗效的风向标，建议有条件的医院开展这个检测项目。7 Z- r4 D7 Y9 y& {% j% @
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　　cccDNA是乙肝病毒复制的“源头”
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　　如何判断乙肝病人的预后，一直是困扰临床医生的难题。血清中HBVDNA的变化是判断疗效的重要指标。但临床发现确实有很多乙肝病人，治疗后即使血清中HBVDNA在正常值以下，预后仍不乐观，停药后HBVDNA常会反弹，甚至导致病情反复。& z  V* Z5 V: `8 G8 ^; [; w8 i

4 M" o" @' l+ F　　陈力元教授强调，与血清中HBVDNA相比，潜伏在肝细胞里面的共价闭合环状DNA（covalentlyclosed circularDNA，以下简称cccDNA）可以更好地从根本上反映乙肝病毒的复制情况，可以帮我们更准确地预测患者对治疗的长期反应。2 K( B( o5 k& T% P

* ]/ y7 J# i- t( z0 H! q  G' H　　“cccDNA是乙肝病毒复制的原始模板，它好像是病毒生产线的源头。只有消灭了这个源头，才算是把病毒从体内彻底地清除干净，”陈力元教授如此比喻。如果患者用药后，只是清除了血清中的HBVDNA，一旦停药，细胞中的cccDNA还会复制出更多的病毒，正所谓“野火烧不尽，春风吹又生”。, _/ m( W- R% C4 F$ U8 V
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　　为什么cccDNA如此重要，临床上却极少开展相应的检查？这是因为cccDNA主要存在于肝细胞内，靠抽血检测不到，只能借助有创的肝脏穿刺。更重要的是cccDNA含量很低，每个肝细胞里只有5―50个拷贝。“能够准确检测的实验室在全球范围内也屈指可数，这使得目前临床上很难推广这项技术。”陈力元不无遗憾地说。
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. N: ~9 u4 F3 ~- |+ h$ ^- e$ V　　监测表面抗原滴度，把握疗效预测的风向标# w$ p7 @& A! b+ \6 c! K! O
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　　为进一步揭示抗病毒治疗对乙肝病毒的源头―cccDNA的影响，医务界和广大患者都希望能有一种检测方法，既能反映治疗前后cccDNA的水平，在临床上又切实可行。陈力元教授和他的同事们进行了临床试验，观察患者接受聚乙二醇化干扰素与口服核苷酸药物联合，或单药治疗后，肝细胞cccDNA、血清中乙肝表面抗原滴度和血清HBVDNA及其他指标的变化。结果显示，治疗中乙肝表面抗原滴度与cccDNA水平存在很好的相关性，其变化趋势也很吻合。而HBVDNA及其他指标与cccDNA的相关性都不如表面抗原定量。“就这一观察而言，乙肝表面抗原滴度可以反映cccDNA的水平，监测表面抗原滴度，有助于把握疗效预测的风向标，鉴于这是从小型的研究中得出的观察结果，结论还有待于更大规模的临床研究得以证实。”
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　　近年来在各大肝病学术会议上，关于慢性乙肝病人实现表面抗原转换的报告不断涌现。5月，第43届欧洲肝病年会在米兰刚刚结束。会上公布的大型临床研究结果显示，接受聚乙二醇化干扰素派罗欣治疗1年，在停止治疗后随访的第4年有11%的患者获得了表面抗原的清除。陈力元教授着重指出，慢性乙肝病毒携带者每年表面抗原消失的比例不到1%，慢性乙肝病人经过干扰素治疗后，这个比例还可以获得明显的升高。患者如果在40岁之前发生抗原转换，而且此时没有发生肝硬化、肝癌等并发症，其预后将获得大大的改观。
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  Y8 g" U5 r( X3 c3 m$ e8 A$ e4 G　　正因如此，哪些患者更有可能实现抗原转换？哪些指标能帮助我们作出准确的预测？越来越成为广大医生和患者的关注焦点。法国ClichyBeaujon医院肝炎病毒研究室主任、巴黎大学肝病学PatrickMarcellin教授等人的研究对我们很有启发。该研究发现，患者接受聚乙二醇干扰素治疗48周内表面抗原滴度下降幅度超过2log的患者中，停药3年后近半数可获得表面抗原转换；而在下降幅度小于2log的患者中，这个比例仅有3%。这提示治疗中对表面抗原滴度的监测，在一定程度上对患者停药后的表面抗原转换有预测意义。
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( u# e. c" E. Z) F8 z& Y( P( w　　合适方案，多指标监测，帮助患者战胜疾病( F) d; L1 Q, k2 e
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　　陈力元教授进一步指出，如果在治疗过程中，患者表面抗原滴度持续下降，则提示表面抗原越来越接近于清除。& e6 F3 g6 ?7 m2 l9 r" m
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　　“因此，在干扰素治疗对包括e抗原和表面抗原滴度的监测，不仅有助于医生掌握治疗进展，还是帮助患者保持信心的重要方法。”陈力元教授指出。目前乙肝抗病毒药物主要分为两类，即核苷（酸）类似物和干扰素。核苷（酸）类似物口服，可较快地降低血清HBVDNA水平，副作用较小，但是需要长期用药而存在耐药问题，且对于实现表面抗原转换帮助不大；干扰素类药物有一定的治疗中副反应，但疗程固定，没有耐药问题；更重要的是，这类药物有助于实现e抗原和表面抗原的转换，并且停药后疗效持久，相对来说不易复发。
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　　因此，慢乙肝患者如果条件许可，依从性好，能配合医生实施多指标的监测，坚持随访，正确对待副反应，均可尝试干扰素或聚乙二醇化干扰素。对于初治年纪不大，或者患者为女性，有生育需求，HBVDNA水平低而血清ALT水平高时，则专家首先建议使用干扰素。  K4 D- ~' u5 j+ W# b: q0 E
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　　“抗病毒治疗需要规范化前提下的个体化考量，选择药物最重要的是看它对病人是否合适，”陈力元教授强调。随着乙肝治疗技术的逐步发展，表面抗原的转换已不再是无法企及的梦想，对某些患者而言，它确实是一个可能实现的希望。“既然存在这样的希望，临床医生就要向患者传达这个希望，而且在治疗中帮助他们坚定这个希望。”▲