妙手仁心

主持人：已经应用抗病毒治疗的，不管用拉米夫定还是阿德福韦酯，或是恩替卡韦治疗，是否有个基本的规则可循？对于刚刚查出来自己有乙肝(专题 访谈 咨询)征兆的病人，第一次吃药选药是非常关键的，该选择哪类药？

　　王贵强：这个问题目前有些初步的研究，目前有几种核苷(酸)类似物，该如何选择？刚才我已经提到了，如何控制耐药变异的发生，其中很重要的是选择低耐药变异发生的药物，这是一个很好的策略。


从目前已经上市的三种核苷(酸)类似物来看，他们的耐药性变异是不一样的，其中拉米夫定大家比较熟知，它的耐药变异发生是最高的，第一年24%，第二年30%多，第四年、第五年70%的病人会出现耐药变异。

　　阿德福韦酯现在的耐药性变异发生相对要比拉米夫定低，第一年基本没有发生耐药变异，第二年大约是3%左右，第三年是11%，第五年现有的资料显示是29%。

　　恩替卡韦目前耐药性变异发生率是比较低的，从现有的资料来看，初治的病人中第一、二、三年耐药变异低于1%。目前在这三种药中，恩替卡韦是耐药变异发生率最低的。但是在拉米夫定耐药的人群中，针对恩替卡韦耐药性变异的发生率在第三年是18%。

　　拉米夫定耐药了怎么办？

　　主持人：从耐药变异方面来看，对于第一次开始使用抗病毒治疗的病人最低的耐药发生率是首要考虑的因素。拉米夫定在我们国家上市比较早，现在有很多使用拉米夫定的患者正处于易发生耐药变异的结点上，很多网友很关心用拉米夫定发生耐药以后该怎么办？

　　王贵强：拉米夫定在我们国家应用的量很大，因为是第一个上市治疗乙肝的核苷酸类似物，客观说这个药物使很多患者受益，可以控制病情的进展，包括中末期肝病，肝硬化治疗过程当中都取得很大的效果。目前这个药面临最大的问题就是耐药性，也是影响这个药物使用的主要原因。拉米夫定的耐药性变异我们不太怕，阿德福韦酯、恩替卡韦都可以治疗拉米夫定耐药的病人，也就是说对拉米夫定耐药变异株这两种药都是有效的，都可以使用，所以大可不必担心。很重要一点要定期去检查，发现耐药以后在医生的指导下考虑加药或者换药，不要在家随便停药、换药，这是不可取的。目前来说这几种药各有优势，不要自己在家盲目使用。

　　

妙手仁心

主持人：以前只有拉米夫定的时候，耐药变异是乙肝(专题 访谈 咨询)治疗的一个难题，现在有多种核苷(酸)类似物得以应用，给临床医生、乙肝患者带来信心，但耐药性变异对乙肝的治疗来说还是正在攻克的难题？请王教授解析一下，到底难在什么地方？

　　王贵强：随着核苷(酸)类似物的开发，耐药变异的问题越来越突出。



可以说理论上来讲任何的核苷(酸)类似物长期应用最终都要有耐药性变异的发生，这是基本的规律。耐药性变异在当今抗病毒治疗领域显得更加重要了，如何评价耐药性变异，如何处理耐药性变异也是我们医生非常关注的问题。药品出现了耐药变异之后，病人出现病毒反弹，病毒反弹的结果可能就会出现临床病情的反弹，这个病人又从原来的稳定状态进入不稳定状态，对病人很不利。但也不要害怕，出现了耐药变异我们首先要积极处理，避免因为出现病毒变异而造成病情反弹。可以在专科医生指导下，加用或者换用其它的核苷(酸)类似物，控制病情发展。

　　更重要的一点，在选择药物治疗的时候，最好选择低耐药变异的药物，这也是一个很好的策略。在治疗的时候，知道这个药物的耐药变异发生率很低，我们可以考虑作为首选，这也是一个很重要的考虑。

妙手仁心

　主持人：与抗病毒治疗药物密切相关的两个因素一是对病毒复制的抑制作用要强，二是耐药变异发生率要低，请您解析一下这两个因素在抗病毒治疗中起的作用。

　　王贵强：现在抗病毒药物主要是两大类药物，一个是干扰素，一个是核苷(酸)类似物，涉及到耐药变异主要是核苷(酸)类似物。


核苷(酸)类似物的选择上趋向这样一个考虑，抑制病毒越强那么病毒复制的机会就越少，因为耐药性变异病毒复制越活跃，耐药病毒株越多，耐药变异株的量和基数的量有很大的关系，如果有效控制病毒的复制，耐药性变异的机会就少了，复制机会少了，耐药变异发生的机会也就少了，这是很重要的一点。

　　耐药变异发生越低，对病人治疗越好。目前这几种药物应该说总体来看恩替卡韦是较好的药物，它的一个特点就是耐药变异发生率低，在初治的病人里面目前三年服药，耐药变异发生率低于1%。第二，在这三种药里面它的药物作用最强，无论是抑制病毒的复制水平，还是抑制病毒的复制都表现出很强的作用。表现在几个方面，一个是使HBV-DNA下降的水平，一个是HBV-DNA监测不到的百分率上都是明显优于拉米夫定和阿德福韦酯。

妙手仁心

　　主持人：病人最直接的想法，产生了耐药变异后，是不是前期治疗的过程就白费了，耐药变异对于乙肝(专题 访谈 咨询)长期治疗是什么样的影响？

　　王贵强：不能说“白费”。这个问题应该这样理解，抗病毒治疗有效以后，在你用药的这段时间机体是受益的，机体是在一个稳定的状态下。


我们现在很清楚核苷(酸)类似物的使用包括干扰素的治疗，在治疗有效、病毒得到抑制以后，病情的进展就可以控制。慢性乙肝从规律来讲，反复的炎症坏死，肝细胞再生也会发生基因突变的过程，这个突变也可能是所谓的癌变。反复炎症会增加肝硬化、肝癌的发生率。通过抗病毒治疗控制了炎症，在应用核苷(酸)类似物或者干扰素等等的时候，只要把病毒抑制，病情就会稳定，这一段稳定时期病人肯定是受益的。至于出现耐药变异后病情出现反弹那是另外一回事，我们会采取相应方法处理这种病情反弹。

　　一旦出现耐药变异也不可怕，第一有其它药物可以选择应用。第二，目前的耐药性变异可以预测，有时候可以预知。所以出现耐药变异不等于抗病毒治疗白费功夫，患者应该树立抗病毒治疗的信心，同时要注意治疗时一定到专科医院定期监测病情，及早发现耐药变异，采取正确的应对措施。

妙手仁心

　主持人：王教授能不能简单解释一下增加药量与换药对于应对耐药变异分别起什么作用，如何选择？

　　王贵强：出现耐药以后，现在我们解决办法一个是换药，一个是加大现用药量。目前来讲对加量这个问题总体来看效果并不理想，比如拉米夫定耐药了，再加量并不能解决耐药性问题，已经有耐药株存在了，加大药物剂量并不解决问题。


恩替卡韦、阿德福韦酯也有这样的问题。所以加量本身解决不了耐药性变异的问题，只有第二个选择“换药”，换药或者加服另外一种核苷(酸)类似物。拉米夫定耐药之后，一种情况是换上阿德福韦酯或者是恩替卡韦，这是一种策略，但是目前这两种药物的选择不一样，我们在指南里也明确提示如果出现拉米夫定耐药变异，要用阿德福韦酯最好与拉米夫定重叠使用一段时间，两种药要一起用，不要把拉米夫定马上停掉，如果把拉米夫定停掉换上阿德福韦酯会有30%的病人出现病情的反弹。换上阿德福韦酯有部分病人不能有效控制病情的反弹，我们建议重叠至少三个月，或者是通过检测DNA，如果病毒载量下去了可以把拉米夫定停掉。

　　今年美国肝病年会上的资料提示，如果这个病人拉米夫定变异了，换用阿德福韦酯也不可取，后期还会有部分病人出现病情的反弹。总的趋势是建议联合使用，尤其在一些慢性肝病基础较差的，如肝硬化、肝移植的病人，建议继续用拉米夫定，把阿德福韦酯加上。恩替卡韦这个药的作用比较强，从目前的临床试验来看是可以直接换药的，把拉米夫定停掉换上恩替卡韦，没有像阿德福韦酯那样出现病情的反弹，这是以后一个方向，但目前还要经历更长时间更多临床应用的验证。除了核苷(酸)类似物之外还可以选择干扰素治疗，当然要注意干扰素本身的禁忌症问题。

　　

妙手仁心

网友：乙肝(专题 访谈 咨询)治疗最重要的是免疫调节，核苷(酸)类似物应该说没有这方面的功能，是不是说明乙肝患者最好先用干扰素？除了少数适应症不适合的情况下，先用干扰素是不是没有耐药这个问题发生？

　　王贵强：这个问题提得非常好，现在也是学术界一直在争议和探索的问题。



慢乙肝治疗两大类药物，一个是具有免疫调节作用的干扰素，又有抗病毒作用。第二大类就是核苷(酸)类似物，只有很强的抗病毒作用，但是没有免疫调节作用，这两类药各有优势。抗病毒治疗，病毒的抑制、清除和机体的免疫直接相关，只有机体的免疫作用很强，抗病毒作用很强，病毒持久抑制才可能。如果病人处于免疫耐受期，病人本身对乙肝病毒没有免疫应答，我们不主张治疗，不管是干扰素还是核苷(酸)类似物都效果不好，有免疫清除机制的病人才建议治疗。

　　干扰素有免疫调节作用，可以调动机体自身的免疫机制，更好抑制病毒的复制。从这个角度来看，干扰素有它很大的优势，但是干扰素本身也有它的问题。使用后有一定的副作用、需要皮下注射等都是其缺陷。总体来看，干扰素使用可以使一部分病人通过一年或者更长时间的治疗，停药之后保持病毒持久抑制，目前研究显示干扰素治疗后病人的e抗原血清转换比核苷(酸)类似物要高一些，停药之后持久应答更好一些，这是它的优势。

　　核苷(酸)类似物的最大优势是抑制病毒作用很强，服用方便，副作用很小。现在很多医生建议先用干扰素后用核苷(酸)类似物，我个人认为可以这么考虑，因为干扰素首先有比较固定的疗程，出现e抗原血清转换停药之后可以稳定一段时间，尤其对于年轻人病毒载量不是很高的，这样的人群首先试试干扰素是可取的，希望通过一段治疗达到停药并保持病情稳定。尽管干扰素治疗有效率不是很高，e抗原血清转换国际上是30%多，我们国家实际这个数字还达不到，不比核苷(酸)类似物高多少，但是它停药之后的稳定性要更好一些。还有很重要一条，疗程相对比较固定，一年或更长一些时间就可以停药了，而核苷(酸)类似物目前我们推荐至少是两年，而且两年看来还是不够，所以两种药物的疗程也不一样。在特定人群，如女性患者、病毒载量低的和年纪轻的可以考虑首先试试干扰素。

　　相对来说，核苷(酸)类似物应用的人群就广泛了，这是它的优势。不单纯慢性肝炎，肝硬化的病人，包括慢性重型肝炎的病人，还有应用免疫抑制剂的病人，肝移植病人等等都是适应症，所以应用范围很广。

　　网友：乙肝小三阳患者，表面抗原阳性，e抗原阳性，核心抗体阳性，总蛋白是86，转氨酶正常，肝功正常。现在适不适合打干扰素？

　　王贵强：这个病人如果转氨酶正常，年龄又不大，有可能是一个免疫耐受状态，可能不适合抗病毒治疗。免疫耐受状态的病人不主张进行抗病毒治疗，不是不需要，而是反应不好。这种情况下用了干扰素或者其它药物，反而容易造成病毒的变异。刚才提到病毒变异时有一条就是在免疫压力之下或者治疗的情况下促使病毒更易出现耐药变异，一定要判断是不是进入免疫清除期，不要滥吃药。

妙手仁心

主持人：今天由于时间关系，访谈延长了半个小时，但还是有很多网友的问题没能回答。我们今年每个月还会有一次乙肝(专题 访谈 咨询)的专家在线访谈，相关问题我们也会在后面帮大家进行解答。

　　通过今天的访谈，我们会给大家一个很好的定义，什么叫耐药变异，用怎样的态度认识耐药变异。



乙肝患者要正确认识耐药性，积极的采取抗病毒治疗，对自己的治疗保持信心，按正常方式进行抗病毒治疗，访谈最后还是想请王教授跟各位网友做一个总结。

　　王贵强：关于慢乙肝的治疗学术界已经很明确了，还是那句话，强调规范的抗病毒治疗，规范抗病毒治疗的含义从适应症的选择就要合适，因为有些病人不适合治疗，用了抗病毒治疗反而可能有潜在造成病毒变异的情况，所以对病人反而不利。第一强调抗病毒治疗选择合适的适应症，第二就是今天的主题，耐药性变异的发生是所有抗病毒药物的一个必然趋势、结果，但是并不可怕，通过合理的监测和合适的处理可以避免它的危害。第三，一定要规范的进行治疗，到专科的医院找专科的医生进行规范的处理，不要有病乱投医，到一些不是很规范的诊所治疗，也不要听信太多的医疗广告，希望各位网友注意。

　　主持人：谢谢王教授。

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主持人：如果没发生耐药我们应该用什么样的态度来对待或者延缓耐药的发生？

　　王贵强：耐药的发生实际在治疗的时候和耐药发生有关的因素一个是机体本身的因素，免疫状态好坏，如果免疫状态很好耐药变异发生的几率就很小。


第一点强调病人适应症的选择，选择本身有免疫力，在清除病毒，常常我们说的免疫清除期，这是最重要的一点。如果病人没有进入免疫清除期而是免疫耐受期，用了核苷(酸)类似物更容易出现耐药变异。

　　第二，药物本身的选择，首先选择抑制作用又强又快的药物当然是最理想的，刚才提到可以有效短时间内抑制乙肝(专题 访谈 咨询)病毒的复制，使乙肝病毒没有机会复制，耐药变异发生的机会也就大大减少。

　　第三，药物本身出现耐药变异几率的高低，如果药物非常容易出现耐药变异显然不是一个很好的选择。

　　第四，病人的依从性也很重要，虽然我们强调定期随访，现在发现有些病人对于药物吃吃停停，这样对病情非常不利。有很多病人自己就停药了，或者因为工作忙没带药就停掉了，这是非常不可取的。用用停停本身就给病毒复制的机会，选择性耐药给它复制的机会了，大量复制株会出来，药又停掉了，再用药容易把耐药株选择出来，使情况更糟。

　　第五、耐药性变异处理的预警也很重要，及早发现耐药变异的发生也会降低耐药变异。现在核苷(酸)类似物使用之后确实让一部分病人病情很稳定，不像原来慢性肝炎的病人三五个月就来看一次病，现在不用了，半年来一次就可以了。但是治疗后期越往后到医院随诊的频率应该越高，刚才提到的三种药会有这个特点，要非常清楚哪类药物可能发生耐药变异的时期，在这个时期病人要与医生保持联系，密切随诊。

　　

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主持人：刚才简单介绍了一下变异的三种情况，一种是本身的病毒变异，还有机体免疫压力下的变化，另外是药物诱导的作用。病毒耐药变异会使病情反弹吗？

　　王贵强：出现乙肝(专题 访谈 咨询)病毒的耐药变异之后，就可能出现病情的反弹，药物本来是抑制病毒的，当病毒变异了，药物就不起作用了，变异后的病毒开始复制，此时检查乙肝病毒DNA，可能出现从原来阴性变成阳性的情况，或者从原来病毒载量低水平变成更高的载量水平。


比如拉米夫定耐药性变异株出现之后，有潜在病情发作的可能，但是不一定每个病人都发作，一定要密切监测，注意可能出现的病情反弹。

　　主持人：跟机体本身有关系吗？

　　王贵强：乙肝病情的发作，病毒变异只是原因之一，是矛盾双方的一个方面。另外一个就是机体本身。这个病人机体免疫力如果很弱，尽管有变异株存在不一定出现病情活动。假设病毒被抑制住了，没有病毒的复制，那也就不会出现疾病病情反弹。

　　

妙手仁心

　主持人：抗病毒治疗还是治疗乙肝(专题 访谈 咨询)最根本的方式。

　　王贵强：是这样的，防治指南明确提到抗病毒治疗是关键。只要条件允许，并且有适应症就应该进行规范的抗病毒治疗，这一点是我们反复强调的。



我们前几年强调抗病毒治疗还有其局限性，因为当时没有那么多药可用，一旦发生变异可换的药比较少，而现在强调抗病毒治疗是时机了，有很多药物可以选择。应该说慢性乙肝如果出现病情活动就一定要积极进行规范的抗病毒治疗。

　　主持人：不要惧怕耐药的发生而抗拒抗病毒治疗。

　　王贵强：单有一个拉米夫定的时候确实有这样的问题，一旦出现耐药性变异并且反弹之后，后续的药物有限。但是治和不治也是不一样的，即使发生了耐药变异也不要停药。以前出现的问题都是患者服用拉米夫定出现耐药性变异，然后就停药了，造成致死性的损伤和病变。如果不停药，这个病人可能会出现病情的反弹，但是一般不会因为反弹致死的，所以用核苷(酸)类似物治疗乙肝不能轻易停药，这一点非常重要。

　　我们在指南里反复强调，核苷(酸)类似物的治疗对于肝功能基础不好的病人不能轻易停药，这一点至关重要。如果病人出现耐药变异，不管哪种药物出现变异，都不要轻易停药，避免造成明显的损害。