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江南秋 发表于 2008-10-10 20:07

拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者临床特点

　现对63例慢性乙型肝炎患者进行了HBV YMDD变异检测，比较分析YMDD变异型耐药与非YMDD变异型耐药的临床特点。V}$Uk4oz*xoZ!fXP2Y
　　一、资料与方法Xg&p9Q%h
　　1. 病例选择：2000年1月～2003年2月浙江大学医学院附属第一医院和附属邵逸夫医院用拉米夫定抗HBV治疗的慢性乙型肝炎患者63例，男47例，女16例，包括以下情况：(1)血清HBV DNA经拉米夫定治疗后滴度下降而转阴，但随着治疗时间的延长出现血清HBV DNA 反跳61例；(2)在拉米夫定治疗1年或1年以上，血清HBV DNA始终未转阴2例。以上情况考虑存在HBV 耐药基因变异，诊断标准参照文献[1]。\ K7U%j_)PO"l{tP
　　2. 病毒学指标与肝功能检测：治疗前及治疗中进行病毒学标志和肝功能检测。HBV DNA采用Lightcycle荧光仪定量检测，试剂由罗氏公司提供。用酶联免疫吸附试验检测HBV血清免疫学标记物，并排除其他病毒学标志阳性。肝功能检测指标丙氨酸氨基转移酶（ALT）正常值<40U/L，总胆红素（TBil）正常值<17.1μmol/L，并排除其他原因引起的肝功能异常。
　　3. YMDD变异检测：(1)PCR扩增产物直接用全自动测序仪检测HBV YMDD变异。测序引物序列为：P1（252～272） 5′-AGACTCGTGTGGACTTCTCT-3′，P2（818～840）5′-GGTTCAAATGTATACCCAAAGAC-3′，P3 5′-CCTACGGATGGAAATTGCA C-3′。引物由上海生物工程公司合成。(2)PCR产物的限制性片段多态性技术分析：引物为：P2 5′-AACCTTCGGACGGAAACTGC-3′，P4 5′-CTGGATCCAGGGTTTAAATGTATACCC-3′，P5 5′-TGGAATTCACCTGTATTCCCATCCCAT-3′，P6 5′- CAGACTTGGCCCCCAATACCACATCGTGCA-3′，P3 5′ -TTTCCCCCACTGTTTGGCTTTCAGTAATAT-3′。限制性内切酶FokⅠ、SspⅠ、Alw441购于上海生物工程公司。
　　4. 统计学处理：组间率的比较采用χ2检验。7fFeh/~'w,_2U5i+^'J
　　二、结果L3W;u@"yS
　　1. 慢性乙型肝炎耐拉米夫定患者的YMDD变异发生情况：63例慢性乙型肝炎患者耐拉米夫定经过测序，28例患者测得YMDD变异，占44.4%，其中YIDD变异10例，YVDD变异14例，YI/MDD变异1例，YI/VDD混合变异3例。其他35例患者虽然为耐拉米夫定，但YMDD区域并未发现变异。2例慢性乙型肝炎患者经拉米夫定治疗1年HBV DNA始终未转阴2例，其中1例为YIDD变异，1例非YMDD变异。
　　2. YMDD变异组与非YMDD变异组的HBV DNA滴度比较：YMDD变异组有75.0%（21/28）和非YMDD变异组有54.3%（19/35）患者的血清HBV DNA滴度一半以上者均集中在105～107拷贝/ml之间，为中等滴度。YMDD变异组有10.7%（3/28）和非YMDD变异组有11.4%（4/35）患者的血清HBV DNA大于107拷贝/ml，甚至108拷贝/ml和109拷贝/ml，YMDD变异组有17.9%（5/28）和非YMDD变异组有34.3%（12/35）患者的血清HBV DNA滴度<105拷贝/ml，两组的HBV DNA滴度构成比差异无显著性(χ2＝2.29，P>0.05)。%HkIv"['n*hV
　　3. 两组患者病情分析：发生耐拉米夫定后，YMDD变异组有82.1%（23/28）和非YMDD变异组有77.1%（27/35）患者表现为慢性乙型肝炎轻度发作，即肝功能表现1项或2项异常，主要为ALT异常，无明显乏力、纳差、腹胀等。YMDD变异组有7.1%（2/28）和非YMDD变异组有11.4%（4/35）患者病情出现进行性进展，表现为重度发作，总胆红素大于85.5μmol/L,出现肝功能失代偿表现，这些患者的HBV DNA滴度都为>107拷贝/ml。YMDD变异组有10.7%（3/28）和非YMDD组有11.4%（4/35）患者表现为慢性乙型肝炎中度发作。两组患者的临床表现无明显差别（χ2＝0.54，P>0.05）。

江南秋 发表于 2008-10-10 20:07

拉米夫定治疗对慢性乙型肝炎患者Th1/Th2平衡的影响及意义

　拉米夫定治疗后，同样的乙型肝炎病毒（HBV） DNA转阴或下降后，却有着不同的应答程度，反映了治疗前免疫水平的差别和治疗后免疫水平变化的不同。通过检测拉米夫定治疗前后血清γ干扰素（IFNγ）和白细胞介素4（IL-4）比值来反映Th1/Th2平衡变化，观察Th1/Th2平衡变化与治疗应答程度的可能联系及作为疗效判定指标的可行性。
　　一、资料与方法pM:{u5}$T~$w
　　1. 对象：2001年3月～2002年8月慢性乙型肝炎患者25例，男19例，女6例，年龄18岁～34岁，诊断符合2000年病毒性肝炎防治方案[1]，HBV DNA阳性。给予拉米夫定100mg/d，综合疗效评价参照2001年拉米夫定临床应用专家共识[2]。分为3组：Ⅰ组（ｎ＝10）：完全应答的乙型肝炎病毒核心抗原（HBeAg）阳性患者，Ⅱ组（ｎ＝10）：血清免疫学部分应答或无应答的HBeAg阳性患者，Ⅲ组（ｎ＝5）：生物化学和病毒学均完全应答的HBeAg阴性患者。健康献血员5例作为对照。
　　2. 血清的采集与保存：采集治疗前、治疗3个月、6个月、9个月和12个月患者及对照组血清，－80℃冻存。
　　3. Th1/Th2平衡检测：用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清IFNγ、IL-4水平；计算与对照校对后的IFNγ/IL-4比值，作为Th1/Th2平衡指标（健康对照为1）。人IFNγ、IL-4 ELISA试剂盒为美国Genzyme公司产品。
　　4. 统计学分析用ｔ检验。5`pt({&Bi|p)b4O
　　二、结果
　　1. 健康献血员血清IFNγ水平为（7.01±6.19）pg/ml、IL-4水平为（3.18±1.93）pg/ml。b4s4J0`)_n'^
　　2. Ⅰ组治疗3个月可见IFNγ水平升高、IL-4水平下降，IFNγ/IL-4接近对照，治疗6个月至12个月，IFNγ/IL-4比值一直高于对照组；Ⅱ组治疗后各时相点IFNγ水平稍升高、IL-4水平无下降，IFNγ/IL-4虽有升高，但各时相点均未达对照水平。Ⅰ组治疗后IFNγ水平升高幅度明显高于Ⅱ组；治疗前IFNγ/IL-4明显高于Ⅱ组（表1）。
　　3. Ⅲ组治疗后IFNγ有升高，IL-4有下降，IFNγ/IL-4虽有升高，但各时相点均未达对照组水平，总体上仍以Th2优势应答为主（表2）。
　　三、讨论2j \n%@v4Rq1LfO
　　HBeAg阳性患者中，完全应答组在治疗第3个月时可观察到血清IFNγ水平的高峰点，IL-4则由治疗前的高水平渐降至低水平。从Th平衡来看，治疗前IFNγ/IL-4较低，提示Th2优势应答，治疗3个月时IFNγ/IL-4已经接近对照，治疗6个月至12个月，IFNγ/IL-4均高于对照组，Th平衡恢复并保持，细胞免疫功能增强，促使并维持了HBeAg/抗-HBe转换。Th平衡的恢复和Th1优势应答的持续保持应该是完全应答组HBeAg/抗-HBe转换的免疫基础。部分应答组治疗后IFNγ/IL-4虽有升高，但各时相点仍以Th2应答为主，机体细胞免疫功能低下，因此血清免疫学无应答或应答不完全。对于HBeAg阴性患者而言，血清免疫学应答指标无法评价。治疗后IFNγ/IL-4有明显的升高，但始终未达到对照组水平，Th1/Th2平衡总体上仍是倾向于Th2优势应答，可能是更长疗程、疗效不满意及反跳率高的一个原因。完全应答组治疗前血清IFNγ水平明显高于部分应答组，而IL-4水平无明显差异，提示治疗前血清Th1型细胞因子水平与应答程度有一定的相关性。基础ALT水平升高幅度超过5 倍正常值上限者，其HBeAg/抗-HBe转换率显著高于轻度升高者，其免疫学基础可能在于有较高的基础Th1型细胞因子水平，拉米夫定治疗可以促进机体生成更多的IFNγ，以促进抗HBV免疫恢复。Th1/Th2平衡在拉米夫定疗程中的变化提示它可以作为疗效评价指标，间接反映机体抗HBV免疫功能恢复情况。以Th1/Th2作为评价HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者拉米夫定治疗后血清免疫学应答指标值得进一步研究。

江南秋 发表于 2008-10-10 20:07

阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎患者肝组织中乙型肝炎表面抗原与乙型肝炎核心抗原表达情况

　旨在研究阿糖腺苷是否可以有效促使慢性乙型肝炎患者肝组织中乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎核心抗原（HBcAg）阴转，现报道如下。
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资料与方法B h8B/C |MJKNKj
p1D&uqp,^$Z1e-x*qX(K)K
　　1.临床资料：慢性乙型肝炎住院患者20例，男14例，女6例，年龄20～56岁，平均（33±4）岁。血清HBV DNA及乙型肝炎e抗原阳性，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）>40U/L，血清直接胆红素<50μmol/L，总胆红素<85.5μmol/L。其中轻度慢性肝炎4例，中度慢性肝炎12例,重度慢性肝炎4例。
　　2.治疗方法：阿糖腺苷400mg加入10%葡萄糖200ml内静脉滴注，1次/d，共60d。Fg;d Q2W%W
　　3.肝组织中HBsAg、HBcAg检测：阿糖腺苷治疗前后以右腋前线第8～9肋间为穿刺点，采用一秒钟肝穿刺活检法，取肝组织，10%甲醛溶液固定，石蜡包埋，组织切片，链酶素抗生物素蛋白-过氧化酶（SP）法检测肝组织内HBsAg、HBcAg。光学显微镜多视野观察。替代实验：分别用正常的兔血清和磷酸盐缓冲液代替第一抗体，染色结果为阴性。阴性对照实验：取非肝炎患者的肝组织，SP法染HBcAg，结果为阴性。阳性对照实验：取乙型肝炎患者的肝组织，SP法染HBcAg，结果为阳性。免疫病理所需的兔抗-HBc由丹麦DAKO公司提供，ABC试剂盒由美国Vector公司提供。肝穿刺活检指征：总胆红素<85.5μmol/L；凝血酶原活动度>60%；B超或者CT排除肝脏血管性疾病。
　　4.诊断标准：临床及病理诊断标准根据2000年病毒性肝炎防治方案[1]。
　　（5）统计学处理用t检验。

结　　果!j Y\ u#o.r:O

　　阿糖腺苷治疗前患者肝组织中HBsAg、HBcAg分别检出20例、18例阳性，治疗后分别为18例、10例阴性。治疗前后肝组织中HBcAg比较，差异有显著性，t值分别为8.97和12.63，P<0.05；治疗前后肝组织中HBsAg比较，差异无显著性。
$jb,dzS2c"~'o
讨　　论
Xe.p_(m0T
结果显示阿糖腺苷可以有效促使慢性乙型肝炎患者肝组织中HBcAg阴转，但不能有效促使其肝组织中HBsAg阴转。这可能是阿糖腺苷静脉滴注后，在人体内迅速去氨成为阿糖次黄嘌呤，再与病毒的脱氧核糖核酸聚合酶结合，使其活性降低，而抑制HBV DNA合成, 有效地抑制HBV的复制，降低HBV DNA控制的HBcAg的表达。

参考文献MQz`C}/^"\"r
(P*T t{B {
[1]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会. 病毒性肝炎防治方案. 中华肝脏病杂志, 2000, 8: 324-329.
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作者单位：210095 南京，南京农业大学生命科学学院（赵伟、万建民）；东南大学医学院附属南京第二医院（刘伟、罗婵）

江南秋 发表于 2008-10-12 15:51

拉米夫定、阿德福韦酯治疗乙肝研究新进展

拉米夫定(贺普丁)、阿德福韦酯(贺维力)治疗乙肝研究新进展#MB6W3dK^3J)D/t
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本届AASLD年会报告了一系列有关拉米夫定(贺普丁)和阿德福韦酯(贺维力)治疗慢性乙肝的最新临床研究结果,这些研究进展为乙肝治疗带来了新的希望。为了使广大读者更详细地了解这些最新信息,本报将对相关内容进行连续报道,以飨读者。
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阿德福韦酯治疗HBeAg阳性慢性乙肝长期疗效好i:g]@ebh
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   法国Marcellin等报告了阿德福韦酯(贺维力,ADV)治疗HBeAg阳性慢性乙肝患者长期疗效和安全性研究的结果。5年的结果显示, HBeAg阳性慢乙肝患者接受ADV治疗48周以上安全有效,患者耐受性良好。

   ADV治疗HBeAg阳性慢性乙肝长期疗效和安全性研究第1年的结果发表在2003年《新英格兰医学杂志》上。该研究中171例HBeAg阳性慢性乙肝患者接受ADV 10 mg治疗48周后,组织学、病毒学、血清学和生化学指标均较安慰剂组明显改善。ADV对HBeAg阳性慢性乙肝患者的长期疗效和安全性研究长达5年。l7R~X}3@:F)_S9R

   患者的入选标准为:HBsAg阳性持续≥6个月,HBeAg阳性,血清HBV DNA ≥6 log10 cp/ml,且 ALT水平为 1.2~10×ULN。在第1年中,患者被随机分配接受ADV 10 mg、ADV 30 mg或安慰剂治疗。由于药物分配错误,很多患者在第2年时服用了多剂安慰剂。治疗结束后对确诊HBeAg转阴或血清学转换的患者进行随访。第1年时服用ADV 10 mg,但在第1和第2年未出现血清学转换的患者可以进入长期安全性和疗效研究(LTSES),每3个月评估1次,持续3年。采用双侧Markov模型评估HBeAg转阴和出现血清学转换患者的比例,并计算血清学逆转换的情况。
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   结果显示,被纳入LTSES 的65例患者基线特征是:中位年龄为34岁,83%为男性,74%为亚洲人,血清HBV DNA 中位水平为8.45 log10 cp/ml,ALT中位水平为2.0×ULN。在第5年时, 41例仍在服用ADV的患者血清HBV DNA和ALT水平的变化(与基线值相比)分别为-4.05 log10 cp/ml 和-50 U/L。在第240周时HBeAg转阴和发生血清学转换的Markov双侧概率分别为60%和48%。4例(2%)患者HBsAg转阴且发生了血清学转换,出现抗HBs(表1)。

   15例患者在基线时和LTSES中接受了肝活检,对肝活检结果进行分级评估显示,分别有67%和60%的患者坏死性炎症和纤维化得到改善(图1)。Knodell坏死性炎症评分和Ishak纤维化评分的中位改变值分别为-4(P=0.014)和 -1(P=0.022)。+o4T8x7}*E,bS#p
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   第1年中没有发现ADV 耐药突变[A181V和(或)N236T],但在研究的第195周初,在13例(20%)参与LTSES的患者中发现了上述突变,并且12例患者(12/65例,18%)出现了病毒学耐药(突变+确诊的病毒反弹,即病毒载量与治疗时最低值相比升高≥1 log10 cp/ml或从未达到3 log10 cp/ml以下),5例患者(5 /65例,8%)出现了临床耐药(病毒学耐药且ALT复常后再次>ULN)。yk)pA XO8[fl5lV6r
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   没有发现与ADV相关的严重不良事件。在3.5年后,6例(9%)患者血清肌酐升高≥0.5 mg/dl,2例(3%)停用ADV。0\&p%~F h)uo&}
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   研究表明,HBeAg阳性慢性乙肝患者接受ADV治疗48周以上可以获得长期病毒学、生化学、血清学和组织学改善,并且采用ADV长期治疗是安全的,患者耐受性良好。
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责任编辑刘靖
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HBeAg阳性慢性乙肝患者接受拉米夫定单药治疗后获得的病毒学应答能否持久?x#L]'`Obt5J

   在2006年美国肝病研究学会(AASLD)年会上,韩国Lee等报告,慢性乙肝患者接受拉米夫定治疗获得完全应答后停止用药,有2/3的患者在长期随访(>24个月)中保持了持续病毒学应答,而且年龄<40岁的患者完全应答率高于年龄>40岁者。
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   许多短期研究显示,乙肝患者接受拉米夫定治疗后获得的HBeAg应答可以持续数月,但HBeAg应答是否可以长期维持尚不清楚。

   1998年1月至2003年12月间共297例HBeAg阳性慢性乙肝患者(男性234例,女性63例)接受了拉米夫定单药治疗且随访期超过24个月(24~100个月)。患者的平均年龄为43岁(21~65岁),基线血清HBV DNA平均水平为(3.8±7.5)×108 cp/ml。ALT平均水平为236.8 IU/L。拉米夫定单药治疗平均时间为36个月(12~96个月)。完全应答定义为血清HBeAg转阴,HBV DNA检测不到且ALT复常。患者在完全应答后继续接受拉米夫定治疗6个月以上。

   结果显示,拉米夫定治疗后第1、2、3、4和5年的HBeAg累计转阴率分别为37.7%、50.6%、62.9%、68.2% 和74.1%,拉米夫定治疗后出现HBeAg转阴的平均时间为15个月(3~48个月)。第1、2、3、4和5年的累计病毒学反弹率分别为15.2%、31.8%、43.5%、47% 和 49.6%,拉米夫定治疗后出现病毒学反弹的平均时间为19个月(4~54个月)。@~}8C/F

   在多变量分析中,年龄是完全应答的唯一独立预测因素(P=0.009)。年龄<40岁的年轻患者完全应答率明显高于40岁以上者(60.0% 对 40.6%, P=0.001)。在110例完全应答后停止拉米夫定单药治疗的患者中,70例(63.6%)维持持续病毒学应答。完全应答的患者在第1、2、3、4和5年时累计持续应答率分别为77.8%、71.8%、69.8%、66.6 %和63.6%(图1)。停用拉米夫定治疗后疾病复发的平均时间为9个月(2~41个月),大多数复发出现在停用拉米夫定后2年内(31/40例,77.5%)。研究中未观察到HBeAg转阴后继续应用拉米夫定治疗对持续病毒学应答的益处(P=0.082)。2GU@1d)VI"J`&[
.?o;t'cCy N:c
   研究表明,尽管有1/3出现完全应答的患者在停止拉米夫定治疗后2年内复发,但仍有2/3的患者在长期(>24个月)随访中保持了持续病毒学应答。另外,研究还显示,年龄<40岁的年轻患者完全应答率明显较高。 5I/TS9k%Yb]1w+V

HBeAg阴性乙肝患者接受ADV治疗4~5年后停药生化学和病毒学缓解可维持近20个月 .}-E5u[4CKmu8m

在此次AASLD会上,希腊Hadziyannis等报告,未出现耐药的HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯(ADV)治疗4~5年后停药,约2/3的患者在停药后3个月保持生化学和病毒学缓解,且在随访的15~20个月中,仍然维持此疗效。

   已发现ADV能有效治疗HBeAg阴性慢性乙肝患者(血清HBV DNA采用敏感的PCR方法检测不到),并且其中70%的患者ALT复常。但如果在治疗1~2年后停药,这些疗效可能消失。
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   33例HBeAg阴性代偿期慢性乙肝患者被纳入该研究,所有入选患者均为D型前C区HBV突变株感染者,HBV DNA持续低于实时PCR的检测下限,所有患者在接受ADV治疗的4~5年中保持生化学缓解。无1例出现ADV耐药基因型。入选患者(占同一医疗中心内接受ADV治疗4~5年患者总数的80%)在接受肝脏细针穿刺活检后停止ADV治疗。分别有80%和70%的患者肝脏炎症性坏死和纤维化情况得到了改善。多数患者的肝组织被冻存,用于免疫组化研究以及cccDNA、RNA转录和总HBV DNA分析。停止治疗后最初6个月,每月对患者随访1次,此后每3个月随访1次。研究者对所有血清样本进行生化学检测,采用实时PCR方法检测HBV DNA,并评估了几种宿主和病毒变量(包括停止治疗时肝脏中HBV的表达和复制活性)对持续应答或复发的影响。^-l QbAD,U6F
n&C0t;[SuBVw
   结果显示(图1),中位随访期为18个月(15~20个月)。停止ADV治疗3个月后,33例患者中有22例(67%)出现持续生化学缓解,中位持续时间为17个月。所有患者血清HBV DNA水平均上升至PCR可检测到的水平,但维持在相对较低状态,与那些非活动HBsAg携带者的情况相似(从几乎检测不到至5×104 cp/ml)。随访中HBV DNA水平进一步下降。1/3的患者在3个月的随访期中出现了生化学反弹且没有自发缓解的证据,通过重新开始ADV治疗,这些患者的病情被成功控制。cY\}hVYk

   研究者认为,①HBeAg阴性慢性乙肝患者在ADV有效治疗4~5年后停药,同时获得持续生化学和病毒学应答的目标是可实现的;②约2/3的患者在停用ADV治疗后3个月ALT水平保持正常,且HBV DNA<5×104 cp/ml,到目前随访时间已达15~20个月。 Q-N$L!q4M
Y5zk~z@'j g6_ L/inM
慢性乙肝患者接受阿德福韦酯长期治疗后肝脏HBV cccDNA、前基因组RNA及HBV DNA水平显著降低

希腊Hadziyannis等报告,HBeAg阴性慢性乙肝患者接受阿德福韦酯(ADV)治疗4~5年后,肝脏中乙肝病毒(HBV)共价闭环DNA(cccDNA)、前基因组RNA(pgRNA)以及HBV DNA水平均显著降低。@U A.RYCG-R
0H6f;U:xyT
   ADV长期治疗可有效抑制HBeAg阴性慢性乙肝患者HBV的复制,近2/3的患者血清HBV DNA水平用PCR方法检测不到。停止治疗后的复发主要与残余的HBV复制和持续存在cccDNA相关。MQCw7caM
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   在该研究中,24例长期接受ADV(10 mg)治疗的患者在开始治疗4~5年后接受了肝脏活检。所有携带D型G1896A突变HBV的患者在治疗开始时HBV DNA水平均>106 cp/ml,治疗中均获得了持久病毒学应答,HBV DNA水平低于实时 PCR的检测下限。将上述结果与HBeAg阴性慢性乙肝患者(例数相似)开始抗病毒治疗前的情况进行了比较。从24例ADV治疗患者和对照者的肝活检组织中提取总DNA和RNA,采用实时PCR对肝内HBV cccDNA、pgRNA和总HBV DNA水平进行定量分析。
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   结果显示, ADV治疗4~5年后,所有患者的HBV cccDNA水平都很低,中位值为0.045 拷贝/细胞,比对照组cccDNA的中位值(1.69拷贝/细胞)低38倍。ADV治疗组患者肝脏中的总HBV DNA水平比对照组低110倍[中位值 0.085拷贝/细胞对9.4拷贝/细胞]。与对照组相比,ADV治疗组患者肝内基因组病毒DNA的产量降低530倍(0.016拷贝/细胞对 8.21拷贝/细胞)。ADV治疗组患者的pg RNA中位值比对照组低56倍[0.102 拷贝/细胞对5.73 拷贝/细胞](表1)。
#d?BA#J'I
   该研究表明,①HBeAg阴性慢性乙肝患者接受ADV治疗4~5年后, HBV复制被长期抑制,导致肝内HBV cccDNA显著降低但不能被清除,pgRNA水平也平行下降;②HBeAg阴性慢性乙肝患者接受ADV治疗4~5年后,肝内基因组HBV DNA的产生也被显著抑制;③研究者正在评估上述变量是否可以作为停止治疗后持续应答和(或)复发的潜在预测因素或决定因素。(未完下期待续)

   [李莫摘译自Hepatology 2006, 44(4) suppl 1] | Xrmn:sA8m0d/a

拉米夫定耐药患者接受ADV+拉米夫定治疗ADV基因型耐药率低 \G3}G8wV

在本届AASLD会上,意大利Lampertico等报告,对于拉米夫定耐药的乙肝患者,采用阿德福韦酯(ADV)和拉米夫定联合治疗是有效的。联合治疗3年后 ,ADV基因型耐药出现的危险很低,而且联合治疗还能预防病毒学反弹和临床耐药的出现。

   拉米夫定耐药且长期接受ADV与拉米夫定联合治疗的患者,出现ADV基因型耐药和临床耐药以及病毒学反弹的危险还不清楚。
e2_0}$tnv
   在该研究中,145例拉米夫定耐药的慢性乙肝患者(84%为HBeAg阴性,73%有肝硬化)在继续接受拉米夫定治疗的基础上加用ADV(10 mg/d)治疗,治疗时间超过1年(中位时间为30个月,12~65个月)。对于有病毒血症的患者,每2个月检测1次HBV DNA,每年检测1次耐药情况。-J7aMS3H:CgB
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   结果显示,在1、2和3年后,分别有68%(99/145例)、76%(70/92例)和83%(43/52例)的患者血清HBV DNA无法检测到。在HBV DNA检测不到以及有持续病毒血症的患者中,无1例患者的HBV DNA出现较治疗期间最低值增高>1log的反弹情况。而且,没有患者出现rtN236T基因型耐药。相反,在第1、2和3年时,分别在4例(3%)、1例(1%)和1例(2%)患者中检测到 rtA181T/V突变(共6例,占4%)。除1例有rtA181V突变的患者外,其余5例为rtA181T突变的患者体内均存在与野生型序列rtA181A相混合的病毒群(表1)。基线时,已在3例患者中检测到rtA181T/V突变株与野生型rtA181A组成的混合病毒群。尽管携带rtA181T/V突变 HBV病毒株,在6~12个月的随访期中,5例患者中仍有4例血清HBV DNA水平降至无法检测到。Tiv;xI5S:_p

   总之,在联合治疗3年后,仅1例患者(0.7%)出现了新的rtA181T突变且血清HBV DNA水平持续> 4 log cp/ml。相反,93%的血清样本被证实存在拉米夫定耐药相关突变,突变形式与基线时相似。M `3|!T7^2{

   研究显示,对于拉米夫定耐药乙肝患者,ADV和拉米夫定联合治疗是有效的治疗策略,因为该治疗方法在长达3年的治疗期间,将出现ADV基因型耐药的危险降到最低,并且能预防病毒学反弹和临床耐药的出现。[李莫摘译自 Hepatology 2006, 44(4) Suppl1] zq M&}"xi
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回顾性病例对照研究显示：拉米夫定可有效预防慢性乙肝患者出现肝细胞癌

韩国Eun等报告,拉米夫定(贺普丁)可以降低慢性乙肝患者肝细胞癌的发病率。RE/C&aJ7h

   该研究纳入了2518例符合入选标准的患者,其中866例接受拉米夫定治疗,1632例未接受拉米夫定治疗。Cox回归模型分析显示,性别[女性,比值比(OR)=0.55,P=0.009]、年龄(≥40 岁, OR=4.44,P<0.001)、血小板计数(≥100×103/mm3,OR=0.42,P<0.001)和酒精摄入(≥80 g/d,OR=1.7,P=0.009)与肝细胞癌相关。\9r eK.EP

   根据以下6种因素将入选患者分为144种类型进行病例对照研究:性别(男性或女性)、年龄(<39岁、40-49岁或≥50 岁)、血小板计数(<99×103/mm3、100~149×103/mm3或≥150×103/mm3)、血清白蛋白水平(<3.5 g/dl或≥3.5 g/dl)、酒精摄入量(<20 g/d或≥20 g/d)、腹水(有或无)。如果将界值定义在随访第7年,拉米夫定治疗组和未治疗组分别有561例和385例患者被纳入配对病例对照研究。拉米夫定治疗组的平均随访时间为2.9年,对照组的平均随访时间为3.3年。两组患者的年龄、性别、血小板计数、血清白蛋白水平、饮酒史和腹水等情况均无差异。 F)T$[K'pZ#H
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   结果显示,拉米夫定治疗组(561例)中有13例患者出现了肝细胞癌(2.3%),年发病率为0.8%,但对照组(385例)中有43例出现了肝细胞癌(11.2%),年发病率为3.4%。对数秩和检验显示,拉米夫定治疗组中肝细胞癌的累计发病率明显低于对照组(P<0.001,图1)。

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