核苷类抗病毒长期治疗慢乙肝的意义和限制
核苷类抗病毒长期治疗慢乙肝的意义和限制(上)Jules L．Dienstag
(原载：Hepatology：42(2005)：173～179)
拉米夫定的临床试验开始于二十世纪90年代初期，是批准的第一种用于慢性乙型肝炎治疗的口服核苷类似物，而且实际上在这些病人中已经进行了连续五年或更长时间的治疗。在早期使用拉米夫定病人的l 床经历中，多数病人未能对干扰素产生应答，且无其它的治疗选项，及早使用拉米夫定让人看到了希望。用这种新的药物治疗具有非常好的耐受，与用安慰剂病人相比，治疗中出现的不良反应无差异，经过一年的治疗，组织学、病毒学、血清学以及生化学得到改善。此外，与干扰素不同的是，拉米夫定对高水平HBV DNA的病人、失代偿肝硬化的病人以及在与慢性乙型肝炎相关性肝病末期进行了肝移植的病人中是有效的。最近，拉米夫定治疗已经显示出可减慢临床进展，且提示在晚期肝纤维化病人中(他们中的6o％是肝硬化)可预防肝细胞癌的发生。简言之，在它的。统治”期间，拉米夫定作为唯一的、认可的、用于慢性乙型肝炎治疗的口服抗病毒药物，改善了慢性乙型肝炎病人的临床和病毒学状态，而且挽救了许多生命。
用干扰素进行抗病毒治疗时，正在开发拉米夫定，最初的治疗集中于降低具有高复制、野生型、HBeAg阳性的慢性乙型肝炎的病人中。在用拉米夫定治疗的这组人群中，一半以上的人组织学上的坏死性炎症活性得到了改善，纤维化进展减慢，并且在连续3年治疗的少数病人中，四分之三病人的肝硬化出现逆转。然而，在过去的二十年中，流行正在上升，研究人员已经认识到 HBeAg阴性慢性乙型肝炎的全球重要性。在欧洲新发现的慢性乙型肝炎病例多数表现为HBeAg阴性慢性乙型肝炎，而且北美和亚洲的该人群比例正在上升。具有干扰基因转录以及 BeAg蛋白质转译的前核心或核心启动子HBV突变的这些病人，所具有的HBV DNA水平数量低于那些所观察的HBeAg阳性慢性乙型肝炎的病人。然而，该亚组病人可能在组织学上是严重的而且向慢性肝炎发展。
区别HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人，在抗病毒治疗期间，HBeAg阳性病人存在HBeAg血清转化机会，这种血清转化可能是持久的而且是可以允许中止治疗的一座血清学的里程碑。在HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人中，HBeAg血清转化并不是一种任选项或者一个治疗目标，虽然三分之二以上的HBeAg阴性病人用拉米夫定治疗达一年，I-IBV DNA、 以及组织学活性降低了，但是一年后中断治疗导致了大部分病人病毒学和生化学的复发。因此，对于所有HBeAg 阴性的慢性乙型肝炎病人来说，一年的核苷类似物治疗是不够的，为维持临床效果有必要进行长期的治疗。
当然，研究人员未完成对拉米夫定单一治疗的效果的讨论或没有权衡考虑它的下降趋势，即耐药性的发生。在拉米夫定治疗的最初一年期间，四分之一病人的HBV DNA多聚酶发生YMDD突变，单一治疗5年后，70％的病人被证实出现了耐受性。在拉米夫定治疗期间，随着YMDD突变株HBV的出现其最初临床经验的增加非常有限。虽然与YMDD突变有关的HBV DNA和ALT上升，但在治疗的第一年中，大多数具有这些拉米夫定相关性突变的病人维持了HBV DNA和ALT的水平，以及相等的组织学活性评分，很好地低于他们治疗前的基线水平。对YMDD突变发生了解较少，但由于YMDD突变株HBV在体外的复制能力较低的被证实而有所加强，在治疗的第一年中维持其临床效果，YMDD突变发生后虽然继续治疗却降低了HBeAg血清转化率，但此时中断拉米夫定治疗，HBV DNA和ALT又回到治疗前的水平。此外，在没有能够使用其它有用的治疗来抑制这种抗病毒耐受的一段时间内出现了拉米夫定相关性YMDD突变株HBV。与野生型HBVDNA的致病性相比，YMDD突变株HBV被认为是一个“致病性减弱的毒株”。
随着更多的经验积累，对YMDD突变发生的减少感到满意。不论是附加的代偿性的突变，还是潜在的低致病性突变造成的实质性损伤给予了足够的时间，临床经验已经显示，由于YMDD突变株HBV的产生拉米夫定治疗的效果受到影响。虽然代偿期的病人能够很好地耐受YMDD突变，但孤立性的报道指出严重的慢乙肝以及致命性重激活的发生，尤其是在治疗前患有肝硬化的病人和肝脏同种异体移植物接受者中。在进行维持治疗的晚期肝病慢乙肝病人中，拉米夫定对拉米夫定治疗组中出现YMDD突变的半数病人限制代偿失调的作用减少了。平均32个月后，18％的安慰剂接受者发生临床代偿失调终末点。而拉米夫定接受者中没有YMDD突变的病人仅为5％，然而，存在YMDD突变的拉米夫定接受者中11％发生了代偿失调终末点。同样地，在用拉米夫定连续治疗3年的HBeAg阳性的慢乙肝病人中，坏死性炎症活性改善的比例(坏死性炎症活性的组织学指数降低≥2点)随着治疗时间的延长或HBV的YMDD突变株的出现而降低，那些没有发生YMDD突变病人的改善比例为77％。出现YMDD突变1年以下的病人为56％，出现YMDD突变1—2年的病人为50％，以及发生YMDD突变2年以上的病人为36％。另一方面，令人惊讶的后果是在所有组中肝硬化逆转的可比性频率，不依赖于YMDD突变乙型肝炎的发生或持续时间。
在该杂志的一项报道中，Rizzetto和其同事通过HBeAg阴性慢乙肝的后果对拉米夫定单一治疗的长期影响进行了研究。该试验设计与上述的HBeAg阳性病人所引证的研究相似。该试验中注册的病人均为先前试验中已经治疗了半年到一年的病人。最近的报道包括另外治疗2年的资料，平均持续时间少于3年。在HBeAg阴性病人中这项研究与HBV DNA基线水平低于log10的HBeAg阳性病人中的可比较性研究不同，平均组织学活性指数低于2点，并且HBeAg阴性组病人的平均年龄比HBeAg阳性病人大l3岁。这些差别是典型的。HBeAg阴性慢乙肝病人的年龄偏大，在慢性乙型肝炎的自然史中与后来采集到的前核心／核心启动子突变一致，这些病人的HBVDNA水平较低，而且在这组病人中较低的组织学活性可能反映出间断的，经常波动的生化活性模式。与HBeAg阳性病人一样，在HBeAg阴性病人的这项研究中，用拉米夫定单一治疗连续大约三年后，那些没有发生YMDD突变的病人的病毒学、生化和组织学效果得到维持，而出现YMDD突变的病人上述指标有所下降。在那些没有YMDD突变的病人中64％组织学得到改善，坏死性炎症评分≥2点，而在出现YMDD突变的病人中仅l5％的病人组织学得到改善，相反，在没有YMDD突变的病人中仅5％出现坏死性炎症活性恶化，但在那些有YMDD突变的病人中为31％。
与HBeAg阳性病人一样，这项研究中的I--IBeAg阴性病人进展到肝硬化是不太可能的，甚至在那些伴有YMDD突变的病人中，在治疗前和治疗的3年中，尽管所有3例存在YMDD突变，但所评价的6例病人中有3例肝硬化发生逆转。同样，在40％以上患有桥接纤维化病人中，经过三年多的治疗，处于基线水平的桥接纤维化得到了改善(这些患者中的四分之一存在YMDD突变)。与在HBeAg阳性病人中的研究一样，在对HBeAg阴性病人的这项研究中，所研究的那些存在YMDD突变的病人中，纤维化程度从轻度纤维化发展到桥接纤维化。 核苷类抗病毒长期治疗慢乙肝的意义和限制(下)
Jules L．Dienstag
(原载：Hepatology：42(2005)：173—179)
与对HBeAg阳性病人的研究一样，对于纤维化和肝硬化的可逆性，这项在HBeAg阴性病人中进行的拉米夫定长期治疗的研究加强了这种可能性，延长治疗时间就可以使HBV复制一直受到抑制。在HBeAg阴性病人中，虽然在几乎70％的YMDD突变病人中未见组织学恶化，但是这项研究证实了早先的临床试验观察，拉米夫定相关性YMDD突变慢性乙型肝炎不是没有危险的，当出现足够长的时间时，能够导致组织学的进展。在大多数HBeAg阳性慢性乙型肝炎病人和几乎所有的HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人中，随着有限治疗的结束，病毒学和生化学可出现复发，因此，长期抗病毒治疗将是必要的，但是HBVYMDD突变株的出现限制了拉米夫定长期单一治疗的有效性。本研究的作者认为，对YMDD突变的病人应该考虑附加的治疗，例如加入阿德福韦双酯。
在开始对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行研究时，拉米夫定是用于慢性乙型肝炎唯一的有用的口服治疗药物。在某种意义上，在某一段时间中治疗YMDD突变株没有挽救性治疗选项可以采用。在这种情况下，得出的结论是在耐受出现时继续治疗好于停止治疗。目前对在YMDD突变株出现后合理地继续拉米夫定治疗还存在争议。现在，在拉米夫定治疗期间出现的YMDD突变性乙型肝炎，对所出现的适应证可考虑加入其它认可的口服药物，例如阿德福韦，这样就可免除由于延长治疗时间而致YMDD突变性乙型肝炎的困扰，治疗不低于1-2
年，这与由Rjzzetto和Dienstag等人在延长治疗的试验或由Liaw等人在晚期肝病的病人中进行的维持试验中描述的一致。研究人员从这些研究中得到的结论表明不受耐受影响的长期或维持治疗可提供真实的组织学和临床效果。因此，采用安全的且不受耐药限制的治疗方案将是理想的，YMDD突变将不再发生。
也许能够从现实中得到安慰，研究人员已经不再采用拉米夫定的单一治疗，至少对于HBeAg阳性的乙型肝炎，实际上研究人员已经能够用有限的疗程去影响持续的血清转换，并且将慢性乙型肝炎转变到静止携带状态。研究人员通过对慢性乙型肝炎用拉米夫定或阿德福韦单一治疗的观察也已经保证，在几乎所有病例出现耐药以后连续加用第二种抗病毒药物是有效的。然而，正像Richman指出的那样，从HIV感染的抗病毒药物治疗中接受教训，将这种方法应用于慢性乙型肝炎也是前途有望的，在抗病毒治疗期间选择性地对HBV快速
复制施加压力，培养出先前存在的病毒基因变异体，并且用最好的方式去阻断这一过程以彻底预防它，避免不可逆突变的发生，这样所培养出来的病毒基因变异体就能够被保留下来，并且在将来能够被重新利用。虽然对阿德福韦所生产的耐药是较慢的，并且低于拉米夫定治疗期间耐药的发生，但是到最后，在阿德福韦单一治疗几年以后，耐药的发生将变得难以接受。展望病毒学的发展，抗病毒药物耐受的达尔文学说原理教导我们，从采用有效抑制HBV复制的抑制剂联合治疗着手，足以克服预测出来的突变，并且通过先前存在的病毒基因变异发生的频率，要求研究人员了解抗病毒治疗的效果，不发生耐药。
在Rizzetto等对五年拉米夫定单一治疗试验的两年间段分析的描述中，没有提供标准方面的资料，如果出现任何问题要停止治疗。事实上，经过一年的治疗，几乎所有经治疗的HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人的这些过程受到了限制，但是当停止使用干扰素、拉米夫定或阿德福韦治疗时感染复发。例如，在一项对216例用普通干扰素治疗5—12个月的HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人的分析中，治疗结束时的应答率(在杂交测定法中用灵敏度为10的6次方病毒颗粒／ml检测不到HBV DNA并且ALT正常)为54％，但是治疗后一年的持续应答率仅为24％，而且治疗后7年的平均持续应答率下降到18％。在对HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人用拉米夫定和阿德福韦最初的临床试验中，没有对所描述的治疗一年后出现持续应答的病人进行研究。
最近，Marceltin等人报道了HBeAg阴性慢性乙型肝炎病人采用聚乙二醇干扰素Q-2a治疗48周且24周后通过检测证实出现持续性生化和病毒学应答的比例。在这项研究中，对聚乙二醇干扰素单一治疗与拉米夫定单一治疗及与两种药物的联合应用均进行了比较。
虽然治疗结束时联合治疗与HBV DNA log10的降低有关，但资料提示，拉米夫定与聚乙二醇干扰素的联合治疗不能提高持续应答率，而且聚乙二醇干扰素优于拉米夫定。72周时检测聚乙二醇干扰素单一治疗结果，持续的生化学应答率为59％，所报道的HBV DNA水平维持在<20，000 copies／ml的持续性病毒学应答率为43％，而对于更严格的且同时 我不是医生，所涉及医学问题仅供参考
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