大小三阳，想说恨你不容易
[font=宋体]俗称"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]大三阳[/color][/url]"是指[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙肝[/color][/url]表面抗原(HBsAg)、[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙肝[/color][/url]e抗原(HBeAg)和[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙肝[/color][/url]核心抗体(抗HBc)三项指标阳性。"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]小三阳[/color][/url]"是指HBsAg、[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙肝[/color][/url]e抗体(抗HBe)和抗HBc三项指标阳性。[/font]8mRbj-K t2R+h W[font=宋体] 以前认为"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]大三阳[/color][/url]"表示[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙肝[/color][/url]病毒感染，复制活跃，有[url=http://www.99hbv.com/288/][color=windowtext]传染[/color][/url]性。"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]小三阳[/color][/url]"则表示肝炎病情好转，[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙肝[/color][/url]病毒复制停止，没有[url=http://www.99hbv.com/288/][color=windowtext]传染[/color][/url]性。 [/font]
[font=宋体] 最近，大量研究表明慢性[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙型肝炎[/color][/url] 病人出现由"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]大三阳[/color][/url]"转向"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]小三阳[/color][/url]"并不意味着[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙肝[/color][/url]病毒复制完全停止，大多数情况下只表示[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙肝[/color][/url]病毒复制减少。[/font]k/A&TX _^d-C
[font=宋体] 少数"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]小三阳[/color][/url]"病人其血清HBV DNA持续阳性，病毒复制活跃，病情较严重，病情进展迅速，见于病毒变异。[/font]7`7jlZSH,rr]
[font=宋体] 在急性[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙型肝炎[/color][/url]和HBsAg[url=http://www.99hbv.com/278/][color=windowtext]携带者[/color][/url]出现由"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]大三阳[/color][/url]"转向"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]小三阳[/color][/url]"，则是预后良好的标志。[/font]
[font=宋体] 在慢性[url=http://www.99hbv.com/272/][color=windowtext]乙型肝炎[/color][/url][url=http://www.99hbv.com/296/][color=windowtext]抗病毒[/color][/url]疗法结束后，患者血清由"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]大三阳[/color][/url]"变为"[url=http://www.99hbv.com/275/][color=windowtext]小三阳[/color][/url]"，说明治疗取得了一定效果。[/font] :97ganbb: :99ganbb: :ganbbaa: :90ganbb: :97ganbb: :99ganbb: :ganbbaa: :97ganbb: :99ganbb: :ganbbaa: :90ganbb:
北大医学部成功建立HBV基因分型法
据《中华肝脏病杂志》消息 北京大学医学部王小红博士及其导师庄辉教授共同努力下，成功建立了一种简便的乙型肝炎病毒(HBV)基因分型法，即基因型特异引物PCR法。目前，该基因分型法已在北京地坛医院用于临床实用。目前应用基因序列测定法分析乙型肝炎病毒(HBV)基因型虽然结果可靠，但操作较复杂，费用较高，不适用于大规模的临床和流行病学调查。如何建立一种简单易行的基因分型法，在临床中显得尤为重要。为此，王小红博士在她的课题中对乙型肝炎病毒基因分型法进行了探索。 i ~~5Db _ t
研究人员选择GenBank中已发表的18株HBV（包括A～F型），应用Vector NTI suite 7软件和Tree View 软件分别对全基因序列及S、C、X区序列进行同源性比较和分子进化关系分析，选择最佳的分型基因片段及基因型特异性引物，构建基因型特异性引物并进行设计，将实验建立的基因型特异性引物PCR法，用于北京地坛医院101例慢性乙型肝炎患者血清检测；同期，随机对A、B、C基因型和B、C混合型各1株经共同外引物Ps1和Pas1扩增，PCR产物纯化后，与pGEM-T载体连接，转化XL1-blue宿主菌。挑取白色菌落，并用PCR法鉴定，将测序结果与GenBank中已发表的HBV基因型序列进行同源性比较和进化关系分析，确定其基因型。结果110例慢性乙型肝炎患者HBV基因分型结果：A型占0.9%（1/110），B型占30.9%（34/110），C型占50.0%（55/110），B、C混合型占13.6%（15/110），未分型者占4.5%（5/110）。vtW9q T!gp QS2fv |1y
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HBV基因型与临床的相关性已得到普遍认知。日本的一项研究表明，HBV C基因型与B型相比，表现出更多的与肝病病情加重的相关性，台湾学者亦证实了这一点，他们在100例无症状携带者和170例乙型肝炎患者血清样品的基础上发现：肝硬化患者多为C基因型，占60%，而对照无症状携带者中C基因型仅占23%，提示C基因型与较为严重的肝病有关。因此，建立乙型肝炎病毒基因分型法，对确定乙型肝炎病毒属于哪一种基因型对于临床治疗乙型肝炎具有实际意义。
日本发明能快速化验肝功能的芯片
日本物质材料研究机构和半导体厂家罗姆公司最近联合发明一种边长只有２厘米，用于化验肝功能的方形芯片。利用这种芯片，从采血到出化验结果只需５分钟左右，大大缩短了化验时间。s(a+D h!r6u*r
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据《读卖新闻》６日报道，这种肝功能化验芯片表面有２０根５毫米长的硅针，按在皮肤上，几乎没有痛感。待微量血液进入芯片之后，将其放在专用装置上进行血浆分离后，掺入专门的试剂，就可以检验各种肝功能指标。 a#f3uhQ|8|6e3]+s
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除此之外，该芯片还能用来化验胆固醇、尿氮、肌酸酐等２０种以上的指标。这种芯片具有价格低、可一次性使用等优点，既可以在医生问诊时使用，也可供家庭使用。 8YU6{&n Q? z6v
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目前的肝功能检查需要护士用注射器采血，疼痛不说，化验结果也要等上几天，肝功能化验芯片能很好地解决这些问题。
解偶联蛋白2与非酒精性脂肪肝
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括单纯性脂肪肝及脂肪性肝炎，后者可以进展为肝纤维化和肝硬化，其发病机制尚不十分清楚。解偶联蛋白2（uncoupling protein-2，UCP2）由于其在NAFLD中的独特作用而日益受到学者的重视。现就UCP2在非酒精性脂肪性肝病中发生的可能作用作一综述。$X m r)~)e3n:b2tK一、UCP2J9n!k0^l$e|'a
UCP2是解偶联蛋白家族的一员，目前发现的解偶联蛋白家族共有5种，分别为UCP1、UCP2、UCP3、UCP4和UCP5。UCP2在1997年被发现，是一种位于线粒体内膜上的载体蛋白，UCP2起质子通道作用。UCP2基因位于人类11号染色体，鼠类7号染色体上。该基因区与肥胖有关[1]。尽管UCP2广泛表达于各种组织中但正常肝组织中只有库普弗细胞表达UCP2，而肝细胞不表达或表达水平很低甚至无法检测出来[2，3]。某些情况如肥胖患者的肝细胞[4]，以及内毒素、脂多糖刺激均可以诱导肝细胞内UCP2 mRNA表达[5]，说明肝细胞UCP2可能是一种可诱导的基因。肥胖、游离脂肪酸、活性氧、脂质过氧化物、胰岛素、瘦素等因子可以调节UCP2的上调表达，阻止脂质在肝细胞内沉积，防止脂肪性肝炎发生，产生一种适应性反应；但是，如果UCP2上调表达受抑，则可能发生适应不良，对机体造成损害。
二、UCP2与NAFLD
1. UCP2与胰岛素的关系：极低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）是肝脏内脂质输出的主要途径，而apB-100对肝脏VLDL形成起决定作用，故apB-100合成是肝脏脂质输出的限速步骤。胰岛素抵抗是NAFLD发病的始动因素，几乎所有NAFLD患者均有胰岛素抵抗现象。脂肪肝时胰岛素抵抗所引起的高胰岛素血症可以使apB-100合成下降，导致脂质尤其是甘油三酯在肝细胞内蓄积并发生脂肪变性。U(P b }/rxI~
肥胖者胰岛中UCP2过表达，三磷酸腺苷（ATP）下降，胰岛素分泌减少。缺乏瘦素的ob\ob小鼠会发生过食，严重肥胖，UCP2增加，将该ob\ob小鼠和UCP2基因敲出（knock-out）小鼠进行杂交，结果UCP2过表达会损伤胰岛功能，提示UCP2可以负性调节胰岛素的分泌[6]。脂肪肝时，高胰岛素血症引起肝细胞UCP2表达上调是一种适应性保护反应[7]。
2. UCP2和瘦素（leptin）的关系：正常情况下，瘦素可以通过厌食和产热作用减轻体重，通过减少脂肪酸酯化，增加氧化作用而降低肝细胞内甘油三酯含量。病理情况下，瘦素可以通过促进胰岛素抵抗，使肝细胞内脂肪酸增多，促进肝细胞脂肪变性；可以选择性增强炎症反应，使脂肪肝转变为脂肪性肝炎及更晚期肝病。一旦机体发生瘦素抵抗，瘦素不能有效发挥作用，即可诱发UCP2表达上调[1]。瘦素可以使褐色脂肪组织中UCP2增加，促进乙酸及脂肪酸分解，以调节该组织的热量平衡,弥补瘦素功能不足。故认为瘦素通过调节组织中UCP2表达，从而调节体重，并控制脂肪细胞和某些非脂肪细胞内甘油三酯含量[8]。gm/s3}~
3. UCP2与肥胖和脂质代谢障碍的关系：肥胖和脂质代谢障碍引起甘油三酯和游离脂肪酸在肝细胞内蓄积[3]，引起脂肪肝发生。UCP2具有调节脂质代谢的作用，并受脂质的反馈调节，从而抑制肥胖或脂质代谢障碍时脂质在肝脏沉积，阻止肝细胞脂肪变性，在脂肪肝的发生过程中起保护作用。脂质代谢障碍诱导组织上调表达UCP2，从而对脂肪酸供给增加，产生代谢性适应[4]。禁食、高脂饮食、氯贝丁酯使UCP2表达增加[9]。Chavin等[4]发现富含N-3多不饱和脂肪酸的鱼油可以上调肝细胞UCP2 mRNA表达，增加机体能耗，防止肥胖的发生。Cortez Pinto等[3]及Rashid等[10]发现正常时肝细胞不表达UCP2，但伴有脂肪肝的ob/ob小鼠肝细胞，以及用脂肪乳培养的正常小鼠肝细胞均有UCP2表达，其UCP2 mRNA和蛋白质水平均增高，说明UCP2表达增加可能使解偶联活性增加，使肝细胞在脂质底物供给过多时限制ATP合成，因为甘油三酯合成是一种ATP依赖过程，其结果有助于抑制脂质合成[1]，限制脂质在肝细胞内沉积。因此，某些个体进食高脂饮食却无体重增加，可能与他们能上调表达UCP2有关。反之，若动物脂质摄入增加而其UCP2表达增强受阻或延迟，则可以促进肥胖的发生[1]，因为UCP2表达不能有上调甚至下降，会降低FFA氧化作用，使细胞内脂酰辅酶A增加[1]，使脂质合成增加，最后引发肝细胞脂肪变性。6D$H2V"J5h:EU-CD
4. UCP2与活性氧及脂质过氧化物的关系：肝细胞富含线粒体，而线粒体是细胞ATP合成的主要部位，也是生成活性氧的主要部位。正常情况下，能量供应充足，线粒体电子转运速度和物质氧化速度可以适应能量需求，氧化还原生成的能量以ATP形式贮存起来，同时生成的活性氧可以由体内的抗氧化剂清除不对机体产生损伤；病理情况下，线粒体呼吸活动增加，生成的活性氧亦大量增加。引发氧应激和脂质过氧化而生成更多的活性氧和大量的脂质过氧化物[2]，氧化和抗氧化失衡，引起机体损伤。脂肪肝时，肝细胞脂肪酸供给过多，诱导活性氧和脂质过氧化物生成大量增加，当增加到一定程度时[3]，启动适应机制，线粒体UCP2表达上调，使ATP合成发生解偶联，以热量的形式释放出去，降低线粒体4期呼吸时的氧化还原压力[2]，抑制活性氧生成，促进脂质氧化，脂质过氧化物生成减少。体内外许多实验均证实UCP2上调对活性氧的生成有抑制作用。Lee等[11]将小鼠肝脏部分切除，发现术后肝细胞线粒体产物H2O2迅速增加，随后引起UCP2表达上升，而UCP2增加到一定时候，活性氧随之下降，这说明活性氧可以诱导肝细胞UCP2表达；用脂肪乳培养肝细胞可以得到同样的结果[3]。Chance等[12]发现UCP2可以使活性氧生成减少。Hong等[7]发现UCP2过表达可以促进线粒体呼吸，尤其是显著增加4期呼吸，使脂质氧化为二氧化碳，从而降低活性氧和脂质过氧化物生成。
5. UCP2与肿瘤坏死因子α（TNFα）的关系：TNF是一种促炎症细胞因子，大量证据显示TNF尤其是TNFα对脂肪肝发病早期及其进展均有作用[13]。研究表明机体可以通过TNFα对肝细胞UCP2进行上调表达。Faggioni等[5]将TNF直接进行腹腔注射，结果发现12h后小鼠肝组织UCP2 mRNA表达上升4倍。Lee等[11]将小鼠肝脏部分切除，发现TNFα升高，随后肝细胞UCP2表达显著上升。脂多糖处理可以诱导TNFα增加，并引起肝细胞UCP2表达；用重组的TNFα培养液培养，原代肝细胞UCP2 mRNA增加2～3倍[14]；而用TNFα中和抗体处理，UCP2增加会显著受抑[14]。NAFLD发生时，一方面生成大量的活性氧通过促进NF-κB和AP-1在核内移位，促使库普弗细胞合成TNFα；另一方面，肥胖者体内白色脂肪组织生成的TNFα也增多[10]。因此肥胖人类和肥胖小鼠组织[4]TNFα mRNA以及血循环中TNFα均比正常增高，从而诱导肝细胞内UCP2增高。研究还发现TNFα对肝细胞UCP2的上调表达作用可能有多种途径。
三、UCP2是NAFLD的一把双刃剑T3T7]:OZ R;@
尽管肝细胞脂肪变反应了肝细胞内甘油三酯和游离脂肪酸蓄积，脂质及其代谢产物有潜在的肝毒性[3]，但是多数学者认为脂肪肝并不是真正的肝病，因为尽管脂肪变性很普遍，但很少有严重肝损伤的临床表现和生物化学改变，而且在肥胖、饮酒等诱因去除后还可以完全得到恢复。故有人认为脂肪肝是对威胁肝细胞生存应激的一种成功适应。但这种作用并非普遍存在，在某些情况下会变得补偿不足，则会释放死亡因子活性，引起肝损伤，故脂肪肝也可能是肝细胞坏死和纤维化的易化因素，因为在单纯性脂肪肝的基础上，可以发生脂肪性肝炎、肝硬化等改变[10]。%Y5x*S.z%e8G5CF*p2W\
肝脏对机体能量平衡起主要作用，脂肪肝时肝细胞UCP2表达增高，对调节机体物质代谢和能量平衡起重要作用，但也是肥胖等损伤时的重要靶器官。目前，UCP2在NAFLD中的作用尚无定论，但是比较一致的意见是UCP2的作用具有两面性，两方面同时起作用。一方面，肝细胞可以通过诱导UCP2 mRNA和蛋白质的表达以迅速适应脂质底物供给增加[3]，降低活性氧生成，防止NAFLD发生；另一方面，UCP2表达增加在肝脏环境急剧变化时可能对机体造成不良后果[4]。因为UCP2活性增加使氧化磷酸化解偶联，降低ATP合成，增加ATP被耗竭的风险，使肝细胞对坏死更加敏感[10]；Chavin等[4]发现从ob/ob肥胖小鼠脂肪肝细胞中分离出来的线粒体，其H+漏速度增加，ATP合成减少，在短暂缺血或能量需求急剧增加时，肝脏更容易发生坏死。
可见脂肪肝本身是机体对肥胖等诱因的一种适应，而UCP2表达上调又是其适应的一种表现，但其作用具有两面性，有利也有弊，故有人认为NAFLD中UCP2表达上调是一把“双刃剑”。一方面：通过介导质子漏使ATP合成解偶联，降低肝细胞氧化底物生成ATP的效率，以平衡非应激状下肝细胞的能量需求[15]；调节胰岛素和瘦素分泌，减轻高胰岛素血症、胰岛素抵抗及瘦素抵抗对脂肪肝的作用[7]；介导脂质跨膜转运，减低游离脂肪酸的酯化，增加其β-氧化[8]，减轻蓄积脂质的细胞毒性作用；抗凋亡[10]；降低线粒体活性氧生成，有利于阻止NAFLD的发生发展；调节巨嗜细胞介导的免疫功能[6]，防止NAFLD发展。另一方面，UCP2使ATP合成减少，促进肝细胞ATP耗竭，在短暂缺血、能量需求急剧增加、应激等情况下使肝细胞ATP供不应求，引起肝细胞坏死[14]，加重NAFLD，并向更晚期肝病进展。4p8np ]g h+XB j O
UCP2可能受到三个水平的调节：基因水平，UCP2外显子8INS/DEL多态性可能通过改变mRNA浓度或翻译速度而影响UCP2蛋白含量[16]；转录水平，过氧化物酶体增殖激活受体起转录活化因子的作用，激活后启动脂肪代谢相关的基因UCP2转录，从而诱导UCP2上调表达[17]；翻译水平，UCP2基因外显子2处开放性阅读框抑制蛋白质翻译[18]。如能阐明UCP2的调节机制和调节途径，对UCP2进行精细的调节，控制UCP2的表达水平，对于脂肪肝的预防和治疗将产生重大意义。 :97ganbb: :99ganbb: :ganbbaa: 在慢性乙型肝炎抗病毒疗法结束后，患者血清由"大三阳"变为"小三阳"，说明治疗取得了一定效果。 替比夫定的抗病毒疗效和临床疗效均优于拉米夫定，而且安全性和耐受性良好。e抗原转阴率和治疗应答率等疗效指标均明显改善。同时，替比夫定组原发治疗失败率和耐药率较拉米夫定组显著降低。这意味着替比夫定能更有效地将慢性乙肝患者推向治疗终点 是啊，想说恨你不容易。:97ganbb: :timeganbb: :ganbb59:
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