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van_sysu 发表于 2008-7-26 14:20

治疗肝炎药物

[font=Times New Roman]　　上个世纪末，拉米夫定作为第一个应用于乙肝治疗的核苷（酸）类药物，开创了病毒性肝炎治疗的新纪元。目前，被批准用于临床的包括拉米夫定（LVD）、阿德福维酯（ADV）和恩替卡韦（ETV），对于大多数慢乙肝患者，单用任何一个核苷（酸）类药物都能在短时间内迅速抑制病毒复制，但是由于耐药HBV毒株的出现，药物作用常常不能持久，虽然不适当用药、药物副作用等一系列因素都会影响核苷（酸）类药物的治疗效果，但病毒变异和耐药仍然成为治疗失败的最重要的因素。因为现有的治疗选择有限，此类药物的失败提出了乙肝重大的临床挑战。

　　由于在推荐疗程内，只有少数患者可以获得持续的病毒抑制，所以绝大多数乙肝患者都需要接受长期的抗病毒治疗，由此伴随而来的治疗费用问题，药物的长期副作用问题，最重要的是耐药株的出现。选择性耐药突变主要与以下几个方面有关：（1）受感染细胞的持续存在并含有HBVcccDNA；（2）病毒突变频率；（3）抗病毒药物作用位点的易变性；（4）药物的选择压力；（5）病毒数量和复制率，是否伴有免疫缺陷；（6）耐药株的生存能力[1]。

　　HBV耐药机制

　　HBV具有较高的复制率，每天大约可以产生1011的病毒颗粒[2]，HBV在体内复制需要经过逆转录过程，逆转录酶缺乏校正功能，因此HBV复制中的天然复制错误率比其他DNA病毒高10倍左右，发生变异的频率为（1.4~3.2）×10-5核苷酸替换/位点/周期[3]，这相当于每天产生1010次点突变。由于HBV基因在复制过程中不断产生天然变异，从而在HBV感染者体内常常形成一群基因十分相似、但不完全等同的病毒株组成的准种（quasispecies）。核苷（酸）类药物治疗时，选择性突变的出现受到药物抗病毒能力的影响[4]。抗病毒活性较低的药物不能对病毒产生足够强的选择压力，即体内的优势株不能被显著抑制，非耐药的发生率不高；相反，如果彻底抑制病毒复制，则耐药株也无法复制，更没有可能出现耐药。[/font]5fyL?z+K9S
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[align=center][font=Times New Roman][img]http://www.hepat.cn/Article/UploadFiles/200708/20070810092046401.jpg[/img][/font][/align][font=Times New Roman] J]D^U
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[/font][font=Times New Roman]　　已知核苷类药物耐药突变均发生在HBV聚合酶（pol）上。HBV分为8个基因型（A一H）。各基因型HBVpol长短不尽相同。以A基因型HBV为参照，HBV pol总长845个氨基酸。HBV pol可分为4个功能区：:终端蛋白（terminalprotein）、间隔区（spacer）、逆转录酶区（reverse transcriptase）及RNA降解酶区（RNase H）。HBVpol逆转录酶区包含7个基因保留亚区（A－G）。拉米夫定耐药突变主要发生在B和C亚区中。HBVpol逆转录酶的三维结构犹如一只半张开的右手。B和C亚区均位于手掌部位，紧*拉米夫定结合位点。rtM204V或rtM2041突变是引起拉米夫定耐药的一个直接因素。从分子结构上讲，V和I均比M多了一个β甲基。而这个多出来的甲基造成拉米夫定结合位点的空间拥挤，从而使拉米夫定不能有效地与HBVpol结合[5]。因此，rtM204V或rtM2041变异株的复制不再受拉米夫定影响，成为对拉米夫定具有耐药性的病毒株。目前已经发现的三个上市的核苷（酸）类药物的耐药突变主要有14个：拉米夫定为rtM204V，rtM204I，rtV173L和rtL180M；阿德福韦为rtA181V和rtN236；恩替卡韦不同与前二者，产生恩替卡韦耐药性必须要有YMDD变异的存在。在YMDD变异株上，rLI169T，rtT184A/G/US，rtS 202G/I及rtM250V等进一步变异可形成对恩替卡韦的耐药性。

　　核苷（酸）类药物的耐药情况

　　由于大部分慢乙肝患者都需要接受长期的治疗，所以在选择治疗方案时，必须慎之又慎。为防止抗病毒耐药的出现，治疗时需要遵从以下三个原则：（1）在可以耐受的情况下，采用药物的最大剂量，并合理给药，以获得最强的抗病毒作用，将HBVDNA载量降低到最低程度；（2）通过鼓励患者配合治疗，提高药代动力学屏障，提高血药谷浓度，加强核苷类似物的代谢；（3）选择高耐药基因屏障药物以避免因耐药而加以其他药物，甚至因此而中断治疗[1]。所谓的“耐药基因屏障”有3个含义，其一，药物动力学屏障，即药物到达靶器官的浓度与抑制病毒所需浓度的比值；其二，多个基因位点同时突变才能产生耐药；其三，突变病毒株的生存能力。
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　　拉米夫定（lamivudine，3TC）治疗期间，在药物选择压力下发生的HBVDNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸（YMDD）基序变异，则与耐药突变相关，其中99%表现为YVDD 或YIDD变异（rtM204V / I）。YMDD 突变常伴随另一个位点突变（rtL180M），即在YMDD基序上游第24位的亮氨酸被蛋氨酸取代。一般来说，YMDD突变常发生在拉米夫定治疗6个月以后，并随治疗时间延长发生率逐渐增高。初次拉米夫定治疗1 年时YMDD 突变发生率为14%～32%，第2、3、4、5年发生率分别为38%、49%、65%和75％。此外，由拉米夫定所引发的YMDD变异病毒对所有L－构型核苷（包括拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和克拉夫定等）的敏感性均显著降低[6]。[/font]
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[align=center][font=Times New Roman][img]http://www.hepat.cn/Article/UploadFiles/200708/20070810092047821.jpg[/img][/font][/align][font=Times New Roman]b.j0QSLQo
　　图2.拉米夫定单剂治疗对其他抗HBV药物出现耐药的影响
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　　阿德福韦（adefovir，PMEA）可产生rtN236T，rtA181V 的耐药突变，耐药株出现较晚，1 年内为0，2 年后为3%，第5年明显升高至29％。[/font]
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　　阿德福维和拉米夫定的耐药率{)}XY;nS$W~W q
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　　无论是拉米夫定还是阿德福韦，都只需1个HBV DNA基因位点发生突变即可产生耐药，但HBV对恩替卡韦产生耐药需要3个基因位点突变，其中包括两个拉米夫定耐药突变位点。'N!K1Vj'I*^0su
恩替卡维的临床研究

　　恩替卡韦为环戊基鸟嘌呤核苷类似物，化学名称为2－氨基－9－[（1S,3R,4S）－4－羟基－2－羟甲基－2－亚甲基环戊基]－1,9－二氢－6H－嘌呤－6酮－水合物。在体外培养、动物模型和慢乙肝患者体内都有很强的抗HBV活性，在体外培养中，ETV对HBV野生株的抗病毒活性较LTD和ADV高100倍[7]，主要通过与HBV聚合酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷（dGTP）竞争，抑制HBV聚合酶全部的3个作用步骤：启动、逆转录、DNA依赖性合成，并掺入到HBVDNA链上，终止DNA链延伸和病毒复制[8，9]。对鸭乙肝病毒（DHBV）感染的长期研究发现，ETV具有强大而持久的病毒DNA抑制作用，并且不会出现病毒学反跳，也没有ETV耐药株（ETVr）被检测到[10]。 ETV可以将cccDNA库降低到检测限以下，并降低DHBV引起肝癌的风险。 [/font]0M BB~e1t5R/O;\0?
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　　在临床研究中，恩替卡韦也取得了较好的结果。目前ETV的临床研究对像涉及HBeAg阳性/阴性慢乙肝患者，拉米夫定治疗无效者，HIV-HBV共同感染者以及肝移植患者。在一项针对HBeAg阳性/阴性慢乙肝患者的ETVⅡ期研究结果显示，给予ETV可使受试者血清病毒载量显著下降。治疗停止后，服用ETV高剂量组（每日0.5mg和1.0mg）HBVDNA上升速度较低剂量组慢。安慰剂组未观察到显著的副作用。另一项为期24周的，双盲随机多中心Ⅱ期临床研究，对不同剂量ETV(口服0.01、0.1或0.5mg/d)与LAM(口服100mg/d)的安全性和有效性进行了比较[11]。受试者选用未经核苷类药物治疗的HBV慢性感染患者（n＝169，HBeAg阳性或阴性）。定量PCR分析显示，ETV0.1和0.5mg/d降低病毒的对数值比LAM高0.97和1.28，且ETV抗病毒活性存在明显的剂量依赖关系。24周治疗结束时，ETV0.1mg和0.5mg/d治疗组分别油26.5％和25.6%的患者血清HBVDNA下降至检测低限以下（PCR法），而LAM组仅为17.5%。而且任何一剂量的ETV组中，ALT恢复正常的患者人数均高于LAM组。在治疗期间，只有极少数受试者出现了HBeAg消失甚至血清转换。`xc0SF"m'}1F
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　　Ⅲ期临床试验表明ETV不仅有较强的抗病毒能力，而且由于不同的作用机制，长期应用耐药的发生率较低，且对肝细胞内cccDNA有直接抑制作用。ETV的疗效优于LAM。ET V-022、ETV-027、ETV-026试验是3个国际多中心、随机双盲、对照研究。ETV-022[12]研究未接受过核苷类似物治疗的HBeAg阳性CHB患者709例，分ETV组（0.5 m g/d，354例）和LAM组（100mg/d，355例）。结果表明，ETV可有效治疗HBeAg阳性CHB患者，疗效优于LAM。 ETV-027[13]研究未接受过核苷类似物治疗的HBeAg阴性CHB患者638例，分ETV组（0.5mg/d，325例）和LAM组（100mg/d，313例），结果表明，ETV可有效治疗HBeAg阴性CHB患者，疗效优于LAM,ETV-026[14]治疗LAM无效（用药期间仍有持续病毒血症，其中85%的患者伴有YMDD变异）的HBeAg阳性CHB患者286例，按照1:1随机分ETV组（1 mg/d）或LAM组（100 mg/d）治疗48周，依据地区进行分层分析时，ETV仍具有优势，亚洲ETV组患者的组织学改善应答率最高（68%），其次为南美洲（67%）。纤维化改善率34%和16%（P<0.0001）。结果显示，LAM无效的HBeAg阳性CHB患者换用ETV治疗，肝脏坏死性炎症的改善和纤维化的逆转，HBVDNA和HBeAg阴转率及ALT复常率均优于继续服用LAM，但HBeAg血清转换率两组间无差异。(^sE.R:@v"{5wA:fuaF

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[align=center][font=Times New Roman][img]http://www.hepat.cn/Article/UploadFiles/200708/20070810092048980.jpg[/img][/font][/align][font=Times New Roman]
　　恩替卡维的耐药情况
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　　根据FDA公布的Ⅲ期临床研究结果和有关研究报告，在初次接受核苷类似物治疗的患者中，在恩替卡韦治48周后，659例患者中无1例出现耐药引起的病毒学反弹，而后的资料表明这类患者在2年内未出现耐药引起的病毒反弹[15]；但拉米夫定耐药患者中有7%(13/189)在接受恩替卡韦治疗48周时，在原有拉米夫定耐药基因变异的基础上出现恩替卡韦耐药基因变异，变异位点为rtI169T、rtT184G、rtS202I和∕或rtM250V，其中3例HBV DNA反跳≥1log；治疗2年后新出现耐药病例14例，占总病例数的9.1% （14/154）。Tenney等[7]报告在I期临床研究病例中，有2例拉米夫定失效患者在接受恩替卡韦治疗76周后，出现耐药引起的HBVDNA和ALT反跳，病毒序列分析发现2例患者在rtLl80M十rtM204V拉米夫定耐药基因变异的基础上出现了恩替卡韦基因变异，分别为rtI169T+rtM250V和rtI169T+rtT184G+rtS2021。体外实验中耐药基因变异对恩替卡韦敏感性下降倍数分别为：拉米夫定耐药变异（L180M +M204V）7.6倍；拉米夫定耐药变异 + I169T 7.0倍；拉米夫定耐药变异 +T184A/F/G/VUS 16～70倍；拉米夫定耐药变异 + S202C/G/V11～100倍；拉米夫定耐药变异 + M250UV 113～242倍；拉米夫定耐药变异 + M250V+I169T>741倍；拉米夫定耐药变异 + T184G + S202I >741倍[16]。由此可见，恩替卡韦的耐药突变株均具有3个以上的基因突变位点，较高的耐药基因屏障保证了恩替卡韦的低耐药率。[/font]
[align=center][font=Times New Roman][img]http://www.hepat.cn/Article/UploadFiles/200708/20070810092048455.jpg[/img][/font][/align][font=Times New Roman]Js'f$K o \i R
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　　图3. 目前抗HBV药物的抗病毒活性和耐药基因屏障. ADV =阿德福维，ETV =恩替卡韦，FTC =恩曲他滨，IFN = 干扰素，LAM =拉米夫定， LdT = 替比夫定
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　　在恩替卡韦3年的研究中显示，ETV具有较强的抗HBV能力，可迅速降低病毒载量，极少有病毒能进行复制和变异，耐药的可能性急剧减少；同时对初治患者具有高耐药基因屏障，因此对于初治患者长期应用，耐药发生率极低，可有效地治疗慢性乙型肝炎。虽其长期应用的安全性和有效性有待进一步评估，但相信ETV可以为CHB的长期治疗提供新的希望。]/\w!e [-Z
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