哪些人可以用拉米夫定不治疗？
哪些人可以用拉米夫定不治疗？为了合理使用拉米夫定（贺普丁）治疗乙肝病毒感染，我国部分肝病防治专家于1999年4月和5月分别在上海和青岛，讨论和制定了拉米夫定治疗乙肝的意见：
合治疗对象：按全国病毒性肝炎防治方案，确诊为慢性乙型肝炎，性别不限，年龄16岁或以上，并且符合以下标准，HBeAg和HBV-DNA阳性（斑点杂交法）。
研究治疗对象：慢性乙型肝炎年龄在12－16岁的病人，具有病毒复制看幻想地师心自用主ALT升高；静止期肝硬化伴有活动性病毒复制的病人；无症状HBV携带者，伴有活动性，病毒复制，偶尔有过肝功能异常者。
不适应治疗的对象：自身免疫性肝病；遗传性肝病；骨髓抑制；有明显的心、脑、神经、精神病和不稳定的糖尿病；妊娠妇女。
拉米夫定应怎样服用？到何时才停药？
拉米夫定应怎样服用？到何时才停药？成人剂量100㎎，儿童3㎎／kg，每天1次，口服。疗程暂定1年，然后按病人的个体情况，全面评估后，再决定是否需继续服用。具体的停药标准：⑴达显效病人，继续服药3－6个月，仍为显效者，可停药观察；⑵治疗1年无效者；⑶治疗期间发生严重不良反应者；⑷治疗期间合并妊娠等；⑸出现病毒变异和耐药性，伴有临床恶化者；⑹病人依从性差，不能坚持服药者；⑺停药后，继续随访观察6－12个月，每3－6个月复查HBV-DNA、HBsAg、肝功能ALT、AST等。
拉米夫定说明书
【药品名称】通用名：拉米夫定片
商品名：贺普丁
英文名：Lamivudine Tablets
汉语拼音：Lɑmifudinɡ Piɑn
本品主要成份为：拉米夫定。其化学名称为：（2R-顺式）-4-氨基-1-（2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基）-1H-嘧啶-2-酮。
分子式：C8H11N3O3S
分子量：229.26
【性状】
本品为橙黄色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色。
【药理毒理】
拉米夫定是核苷类抗病毒药。对体外及实验性感染动物体内的乙型肝炎病毒（HBV）有较强的抑制作用。拉米夫定可在HBV感染细胞和正常细胞内代谢生成拉米夫定三磷酸盐，它是拉米夫定的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制剂，亦是此聚合酶的底物。拉米夫定三磷酸盐渗入到病毒DNA链中、阻断病毒DNA的合成。拉米夫定三磷酸盐不干扰正常细胞脱氧核苷的代谢，它对哺乳动物DNA聚合酶a和b的抑制作用微弱，对哺乳动物细胞DNA含量几乎无影响。拉米夫定对线粒体的结构、DNA含量及功能无明显的毒性。对大多数乙型肝炎患者的血清HBV DNA检测结果表明，拉米夫定能迅速抑制HBV复制，其抑制作用持续于整个治疗过程，同时使血清氨基转移酶降至正常。长期应用可显著改善肝脏坏死炎症性改变，并减轻或阻止肝脏纤维化的进展。
【药代动力学】
拉米夫定口服后吸收良好，成人口服拉米夫定0.1g约1小时左右达血药峰浓度（Cmax）1.1～1.5mg/ml，生物利用度（F）为80%～85%。拉米夫定与食物同时服用可使达峰时间（Tmax）延迟0.25～2.5小时、血药峰浓度（Cmax）下降10%～40%，但生物利用度不变。静脉给药研究结果表明拉米夫定平均分布容积(Vd)为1.3L/kg，平均系统清除率为0.3L/h·kg，拉米夫定主要（＞70%）经有机阳离子转运系统经肾清除，血消除半衰期(t1/2b)为5～7小时。在治疗剂量范围内，拉米夫定的药物代谢动力学呈线性关系，血浆蛋白结合率低。体外研究显示与血清白蛋白结合率＜16%～36%。拉米夫定可通过血-脑脊液屏障进入脑脊液。拉米夫定主要以药物原型经肾脏排泄，肾脏排泄约占总清除量的70%左右，仅5%～10%被代谢成反式硫氧化物的衍生物。
【适应症】
适用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎。
【用法用量】
口服，成人一次0.1g，一日1次。
【不良反应】
常见的不良反应有上呼吸道感染样症状、头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻，症状一般较轻并可自行缓解。
【禁忌】 对本品过敏者禁用。
【注意事项】
1．治疗期间应对患者的临床情况及病毒学指标进行定期检查。
2．少数患者停止使用本品后，肝炎病情可能加重。因此如果停用本品，要对患者进行严密观察，若肝炎恶化，应考虑重新使用本品治疗。
3．患者肾功能不全会影响拉米夫定的排泄，对于肌酐清除率＜30ml/分钟的患者，不建议使用本品。肝脏损害不影响拉米夫定的药物代谢过程。
4．本品治疗期间不能防止病人将乙型肝炎病毒通过性接触或血源性传播方式感染他人，故仍应采取适当防护措施。
5．目前尚无资料显示孕妇服用本品后可抑制乙型肝炎病毒的母婴传播。故仍应对新生儿进行常规的乙型肝炎免疫接种。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠3个月内的患者不宜使用本品。妊娠3个月以上的患者使用本品需权衡利弊。
哺乳妇女服用本品时暂停哺乳。
【儿童用药】
目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料。
【老年患者用药】
对于因年龄增大而肾脏排泄功能下降的老年患者，拉米夫定代谢无显著变化，只有在肌酐清除率＜30ml/分钟时，才有影响。
【药物相互作用】
1．拉米夫定与具有相同排泄机制的药物（如甲氧苄啶、磺胺甲唑）同时使用时，拉米夫定血浓度可增加40%，无临床意义，但有肾脏功能损害的患者应注意。
2．与齐多夫定合用可增加后者的血药峰浓度（Cmax），但不影响两者的消除和药时曲线下面积。
【药物过量】
目前尚未见药物过量的特殊体征和症状。若发生药物过量，应对患者进行监护，给予常规支持疗法，拉米夫定可经血液透析排除。
【规格】
0.1g/片，
【贮藏】
遮光，密封，在30℃以下干燥处保存。
拉米夫定
拉米夫定拉米夫定是近年新上市的一种抗乙肝病毒新药，其英文名称为Lamivudine，化学名为2’3’—双脱氧—3’—硫代胞嘧啶(2’－3’deoxy-3’—thiocytidine)，又称3—TC。在中国上市后的商品名为贺普丁。
拉米夫定的化学本质是核苷类似物，而核苷酸则是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料(DNA和RNA实际上就是许多核苷酸手拉手排成一长串构成的)。核苷类似物在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。拉米夫定模拟的是胞嘧啶，其结构与人的天然的胞嘧啶结构不同，他只能作用于病毒，而对人体没有作用。
近几年来，拉米夫定作为一种新的核苷类似物广泛被医患接受，是目前临床应用中疗效最好的、最具代表性的核苷类似物。它的作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。拉米夫定可迅速有效降低血清HBV DNA水平，但是停药后复发率高，长期应用可导致病毒变异。
拉米夫定是一个抑制病毒的药物，并不能清除乙肝病毒，因为对乙肝病毒cccDNA没有作用，cccDNA在人体内的半衰期大约为3-4年，如果cccDNA持续存在，病毒就不会得到清除，停药后必然复发。因此在应用拉米夫定时，其疗效并不完全取决于药物本身，还和病人对HBV的特异性免疫反应状态及病毒毒力密切相关，对于特异性免疫反应弱的病人单独应用拉米夫定很难达到清除病毒的目的，还要想办法提高机体对HBV特异性免疫反应，可以考虑联合应用胸腺肽、治疗性疫苗及高效价乙肝免疫球蛋白等。
一位网友服用阿德的效果
我今年34岁，2003年感染乙肝，大三阳，但一直没有什么症状，今年8月3日患乙肝黄疸入院，一个县城的乙肝专科医院
记得入院时的胆红素300，转氨酶460多，大三阳
治疗了21天，黄疸有所消退，8月24日出院
2007年（8月20日）的化验结果：
总胆红素：23.8 参考值:0-24
直接胆红素:20.4 参考值:0-6
间接胆红素:3.4 参考值:0-15
谷丙转氨酶:67 参考值:0-40
谷草转氨酶:54 参考值:0-40
（8月26日）的化验结果：
总胆红素：25.2 参考值:0-24
直接胆红素:19.3 参考值:0-6
间接胆红素:5.9 参考值:0-15
谷丙转氨酶:75 参考值:0-40
谷草转氨酶:71 参考值:0-40
DNA定量（拷贝/ml）2.17E+05 参考值：4000（拷贝/ml）
DNA定性 阳性
8月28日，到北京地坛医院就诊，先挂了普通号做了各项检查
总胆红素：30 参考值:0-24
直接胆红素:15.1 参考值:0-6
间接胆红素:14.9 参考值:0-15
谷丙转氨酶:100 参考值:0-40
谷草转氨酶:88 参考值:0-40
DNA定量 2.88X10的6次方
HbsAg(+) HbeAg(+)
B超：肝弥漫性病变 胆囊壁毛糙 脾不大
8月29日，挂了专家号，终于见到了蔡皓东大夫，蔡大夫仔细询问了病情，看过化验单后，诊断为病毒性慢性中度乙肝
建议我做抗病毒治疗。因为黄疸还没有退，她把我安排到中西医结合病房住院
8月31日
谷丙转氨酶:118.6 参考值:0-40
谷草转氨酶:85 参考值:0-40
总胆红素：31.1 参考值:0-24
直接胆红素:12 参考值:0-6
球蛋白22.2 参考值:25-35
甲胎蛋白（微粒子）88.8 阳性 参考值:阴性，<=8.6
9月2日，肝纤四项结果：
HA 45 参考值<40
pcⅢ 9.3 参考值<10.6
clv32.7 参考值<28.3
LN142 参考值<120
9月5日，开始服用【阿德福韦】
9月7日，转氨酶85
9月13日检查结果：
甲胎蛋白（微粒子）23.2 ng/ml 阳性 参考范围：<=8.6
转氨酶95
9月24日
谷丙转氨酶:39.2 参考值:0-40
谷草转氨酶:26.2 参考值:0-40
总胆红素：13.4 参考值:5.1-20.5
直接胆红素:4.8 参考值:0-6.8
总蛋白：60.3 参考值:61-85
白蛋白：40.9 参考值:35-52
球蛋白：19.4 参考值:25-35
DNA定量 4.29X10的5次方
9月26日，出院回家
拉米夫定32个月
总体情况：年龄29，第一次发现小三阳19岁。最近32个月一直使用拉米夫定，（使用期间：肝功，DNA正常(有一次1.04×10的3次方，其它都正常，小三阳），使用前DNA10的6次方。最近五年一直北京地坛医院治疗(看到崔振宇专家退休，一批副主任医师升为主任医师)。基本都在一个专家看。现在医生建议10.1长假后换成阿德福韦。请教专家！以下是使用拉米夫定后的检查结果，以时间顺序倒序呈现。
最近一次检查结果：200-09-16日
肝功部分，全部正常，200-09-16日
ALT 30 U/L (正常0-41)
AST 27 U/L (正常0-41)
总胆红素 11.4 umol/L(正常3.0-22.0)
直接胆红素 0.4 umol/L(正常0.0-6.0)
间接胆红素 11.0 umol/L（正常0.0-19.0)
总蛋白 76.9 g/L(正常63.0-82.0)
球蛋白 45.5 g/L(正常35.0-50.0)
白蛋白 31.4 g/L(正常25.0-35.0)
白蛋白/球蛋白 1.4 (正常1.2-2.5)
DNA ，正常，2007-09-17日
<5×10的2次方(正常<5×10的2次方)
二对半部分，小三阳，2007-09-16日
HBsAg(化学发光法) 6700 s/co 阳性 (参考值>=1.0，阳性)
抗HBs(化学发光法) 0.00 miu/ml 阴性 (参考值>=12.1，阳性，表示有抗体)
HBeAg(化学发光法) 0.20 s/co 阴性(参考值>=1.2，阳性)
抗HBe(化学发光法) 34.40 s/co 阳性(参考值>=1.2，阳性)
抗HBc(化学发光法) 0.12 s/co 阳性(参考值>=1.0，阴性)
2007-03-03检查结果
肝功部分，ALT略高，45，其它正常，200-03-03日
ALT 45 U/L (正常0-41)
AST 34 U/L (正常0-41)
总胆红素 16.3 umol/L(正常3.0-22.0)
直接胆红素 1.6 umol/L(正常0.0-6.0)
间接胆红素 14.7 umol/L（正常0.0-19.0)
总蛋白 76.2 g/L(正常63.0-82.0)
球蛋白 45.2 g/L(正常35.0-50.0)
白蛋白 31.0 g/L(正常25.0-35.0)
白蛋白/球蛋白 1.4 (正常1.2-2.5)
DNA ，正常，2007-03-03日
<5×10的2次方(正常<5×10的2次方)
二对半部分，小三阳，2007-03-03日
HBsAg(微粒子) 292.37 S/N 阳性 (参考值>=2.0，阳性)
抗HBs(微粒子) 0.00 miu/ml 阴性 (参考值>=10，阳性，表示有抗体)
HBeAg(微粒子) 0.18 s/co 阴性(参考值>=1.0，阳性)
抗HBe(微粒子) 0.05 s/co 阳性(参考值>=1.0，阳性)
抗HBc(微粒子) 0.06 s/co 阳性(参考值>=1.0，阴性)
2006-07-01检查结果
肝功部分，全部正常，2006-07-01日
ALT 30 U/L (正常0-41)
AST 29 U/L (正常0-41)
总胆红素 6.3 umol/L(正常3.0-22.0)
直接胆红素 2.7 umol/L(正常0.0-6.0)
间接胆红素 3.6 umol/L（正常0.0-19.0)
总蛋白 79.2 g/L(正常63.0-82.0)
球蛋白 45.6 g/L(正常35.0-50.0)
白蛋白 33.6 g/L(正常25.0-35.0)
白蛋白/球蛋白 1.3 (正常1.2-2.5)
DNA ，正常，2006-07-01日
<5×10的2次方(正常<5×10的2次方)
2006-02-16检查结果
肝功部分，ALT高，59，2006-02-18日
ALT 59 U/L (正常0-41)
AST 29 U/L (正常0-41)
总胆红素 13.3 umol/L(正常3.0-22.0)
直接胆红素 1.1 umol/L(正常0.0-6.0)
间接胆红素 12.2 umol/L（正常0.0-19.0)
总蛋白 80.1 g/L(正常63.0-82.0)
球蛋白 47.6 g/L(正常35.0-50.0)
白蛋白 32.5 g/L(正常25.0-35.0)
白蛋白/球蛋白 1.4 (正常1.2-2.5)
DNA ，略高，2006-02-18日
1.04×10的3次方(正常<5×10的2次方)
二对半部分，小三阳，2006-02-18日
HBsAg(化学发光法) 5370 s/co 阳性 (参考值>=1.0，阳性)
抗HBs(化学发光法) 0.00 miu/ml 阴性 (参考值>=12.1，阳性，表示有抗体)
HBeAg(化学发光法) 0.29 s/co 阴性(参考值>=1.2，阳性)
抗HBe(化学发光法) 33.20 s/co 阳性(参考值>=1.2，阳性)
抗HBc(化学发光法) 0.05 s/co 阳性(参考值>=1.0，阴性)
2005-07-09日检查结果
肝功部分，全部正常，2005-07-09日
ALT 31 U/L (正常0-41)
AST 25 U/L (正常0-41)
总胆红素 12.2 umol/L(正常3.0-22.0)
直接胆红素 4.1 umol/L(正常0.0-6.0)
间接胆红素 8.1 umol/L（正常0.0-19.0)
总蛋白 79.8 g/L(正常63.0-82.0)
球蛋白 44.9 g/L(正常35.0-50.0)
白蛋白 34.9 g/L(正常25.0-35.0)
白蛋白/球蛋白 1.2 (正常1.2-2.5)
DNA ，正常，2005-07-09日
<5×10的2次方(正常<5×10的2次方)
二对半部分，小三阳，2005-07-09日
HBsAg(化学发光法) 8390 s/co 阳性 (参考值>=1.0，阳性)
抗HBs(化学发光法) 0.00 miu/ml 阴性 (参考值>=12.1，阳性，表示有抗体)
HBeAg(化学发光法) 0.18 s/co 阴性(参考值>=1.2，阳性)
抗HBe(化学发光法) 11.80 s/co 阳性(参考值>=1.2，阳性)
抗HBc(化学发光法) 0.15 s/co 阳性(参考值>=1.0，阴性)
2005-01-04日检查结果，开始使用拉米夫定
肝功部分，ALT高，55，2005-01-04日
ALT 55 U/L (正常0-41)
AST 34 U/L (正常0-41)
总胆红素 14.8 umol/L(正常3.0-22.0)
直接胆红素 2.2 umol/L(正常0.0-6.0)
间接胆红素 12.6 umol/L（正常0.0-19.0)
总蛋白 73.1 g/L(正常63.0-82.0)
球蛋白 46.8 g/L(正常35.0-50.0)
白蛋白 26.3 g/L(正常25.0-35.0)
白蛋白/球蛋白 1.7 (正常1.2-2.5)
DNA ，正常，2005-01-04日
7.39×10的6次方(正常<5×10的2次方)
恩替卡韦治疗乙型肝炎的疗效及安全性
[摘要] 恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物,由Bristol-Myers Squibb 公司研究开发, 用于治疗乙型肝炎。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制,降低血清病毒DNA 水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效, 且未见明显的不良反应和线粒体毒性。============
恩替卡韦
恩替卡韦是鸟嘌呤核苷类似物，由恩替卡韦的三磷酸盐抑制病毒聚合酶，在HepG2．2．15细胞中能抑制HBV复制；在土拨鼠模型中能抑制土拨鼠肝炎病毒(WHV)。恩替卡韦阻断嗜肝DNA病毒复制的3个时期：引导、反转录和DNA依赖的DNA合成。恩替卡韦对底物dGTP的竞争从而抑制P基因，并以很高的亲和性与P基因结合。有很强的抗病毒活性(ECso=3.71nmol/L)。
慢性感染的土拨鼠口服ECV0.1mg／(kg·d)，4周内病毒聚合酶水平与治疗前比较降低1 000倍，3个月治疗后PCR不能检出病毒。但治疗停止后WHV病毒血症又回至治疗前水平。小样本的临床试验认为恩替卡韦小剂量o,1me／d即可，疗程需24周。治疗期间血清病毒可降至检测线以下，部分病例HBeAg转换。未见重要不良反应，但有10％以上的病例ALT增高超过治疗前3倍。 慢性乙型肝炎(简称乙肝)病毒感染是一种迁延性肝脏疾病,全世界有3亿多人患此病,每年死亡约为100 万人,主要死因为肝衰竭和肝细胞癌。根除感染和预防慢性感染并发症是治疗的2个目标。近几年来,临床治疗局限于应用干扰素α( IFN ) ,但是这种治疗花费大,不能用于所有的病人且有一些不良反应。尽管干扰素是仅有的能增加乙肝表面抗原(HBsAg)转阴和表面抗体转阳的药物,但乙肝e 抗原总体反应率不够令人满意。最近,几种口服抗HBV 药物正在开发中,这些核苷类似物的作用机制是通过DNA 聚合酶将核苷类似物整合到病毒DNA 中,终止病毒DNA 的合成[1] 。拉米夫定( lamivudi-ne)是对HBV 有效的核苷类似物,其毒性较低,在1998 年被第1个批准上市,但是已有耐药突变株出现。目前,有10 多个此类药物处于不同的开发阶段。其中,恩替卡韦(entecavir, ETV )是一个有效、安全的药物,目前处于Ⅲ期临床试验。本文从非临床研究和临床研究2个方面,重点就恩替卡韦的疗效及安全性作一综述。 非临床研究
1、体外研究 病毒编码的HBV 2DNA 聚合酶是乙肝病毒DNA 复制过程中所需的关键酶,也是抗病毒治疗的重要靶点。在稳定传染了HBV 的HepG2 (2. 2. 15)细胞株中,恩替卡韦对HBV 病毒的50 % 有效浓度( EC50 )为3. 7 nmol·L-1,而与之结构相似的腺嘌呤、碘尿嘧啶和碱基置换胞嘧啶等化合物的抑制作用明显不如恩替卡韦或根本无活性。与包括拉米夫定(EC50 为116. 26 nmol·L-1)在内的其他核苷类似物相比,恩替卡韦的作用也明显优于它们。恩替卡韦引起50 % 细胞毒的浓度( CC50 ) 约为30 nmol·L-1,约比抑制病毒复制所需浓度高8 000 倍。在该研究中还发现恩替卡韦对线粒体DNA 含量无明显影响[2] 。在感染了鸭乙型肝炎病毒(DHBV )的原代培养鸭肝细胞中,恩替卡韦和拉米夫定的EC50 值分别为0. 000 13 和0. 14 nmol·L-1,而恩替卡韦的CC50 值为8. 1 nmol ·L-1, 敏感指数高达62 300[3] 。
在抗病毒药物和机体免疫力作用下,乙肝病毒常常发生突变,从而导致乙肝病毒出现耐药性。使用拉米夫定治疗慢性乙型肝炎3a 后,67 % ～75 % 病人的HBV 聚合酶B 功能区L528M , C 功能区非临床研究M552 I 或M552VB 产生突变。为了评价这些突变对抗病毒药物敏感性的影响,ONO 等[4] 在野生型和5 株突变HBV 中对包括恩替卡韦在内的11 个化合物进行了研究,结果表明仅恩替卡韦和阿德福韦(ade-fovir)对所有5株HBV 突变体均有效。
2、动物实验 JULANDER 等[5] 在表达乙型肝炎病毒的转基因小鼠中对恩替卡韦进行了研究。灌胃给予动物3. 2mg·kg -1剂量的恩替卡韦或灭菌生理盐水,每日1次,连续给药10 d, 结果发现,恩替卡韦可显著降低小鼠肝中的HBV DNA 含量,使雌性小鼠每微克细胞DNA 中的HBV DNA 从原来的5. 9pg 降低到小于0. 82 pg, 而雄性小鼠从原来的8. 3pg·μg-1降低到小于1. 1pg·μg-1 。在10 d 的研究中, 动物均能良好耐受恩替卡韦,未见濒死或死亡情况发生。
MAR ION 等[3] 使用鸭乙型肝炎模型对恩替卡韦进行了抗乙肝病毒作用研究。给予动物的恩替卡韦0. 01,0. 1或1 mg·kg -1灌胃,每日1 次,连续给药21 d 。结果发现,恩替卡韦的抗病毒活性呈剂量依赖性,即使是0. 01mg·kg -1的最低剂量,其抗病毒活性也高于25 mg·kg -1的阳性对照药拉米夫定。恩替卡韦组0. 01,0. 1和1 mg·kg -1以及拉米夫定组25 mg·kg -1血清病毒DNA 水平分别平均降低lg3. 1,lg2. 1, lg0. 97 和lg0. 66 。在降低鸭肝内的DHBV DNA 水平方面,恩替卡韦也比拉米夫定更有效。与阴性对照组相比,恩替卡韦组1 mg·kg -1中的共价闭合环状病毒DNA ( cccDNA )水平降低。通过监测给药期间动物的体重增长值和临床症状发现,所有给药组动物均能良好耐受恩替卡韦,给药组与对照组间的体重增长值无显著差异,表明在所用剂量范围内恩替卡韦对动物的体重增长无明显影响。
在美洲土拨鼠慢性肝炎模型中, COLONNO 等[6] 进行了长期给药研究。恩替卡韦0. 5mg ·kg -1口服,每日1次,5 wk 后动物血清中病毒DNA 水平降低到检测不出的水平。但在给药8 wk 后停药1～8 wk, 动物血清中病毒DNA 水平出现了反弹。如果继续维持给药,即在每日1次给药8 wk 后,改用同样剂量继续每周给药1 次,则在6只维持给药34 mo 的动物中,有4只动物的血清病毒DNA 水平可保持在最低检测限水平长达2a 以上,且所有动物肝中的病毒抗原(表面和核心抗原)和cccDNA 均显著降低,而cccDNA 的存在是肝细胞持续感染(慢性肝炎)和乙型肝炎复发的主要原因,目前应用的主要抗病毒药物如干扰素、拉米夫定等,其作用靶点均在cccDNA 水平之下,因此不能降低体内cccDNA 水平。最重要的是,在长达3a 的给药中,未见耐药病毒株出现。根据历史资料[6] 可以得出,长期应用恩替卡韦进行治疗可显著延长动物的存活时间,推迟肝细胞癌的发病时间。使用美洲土拨鼠慢性肝炎模型对恩替卡韦进行的研究结果还发现,给予动物恩替卡韦0. 02～0. 5mg·kg -1,1 ～3 mo 可有效降低动物血清中病毒DNA 水平和内源性乙肝病毒聚合酶活性。在给予恩替卡韦0. 1或0. 5mg·kg -1, 4 wk 后,动物血清中内源性病毒聚合酶水平约比给药前降低1 000 倍。给药3 mo 后,动物血清中的病毒DNA 降至检测不到的水平。来自于给药过程中和给药结束后的肝组织标本检测结果显示肝中病毒DNA 复制中间产物和cccDNA 水平均明显降低。在长达2a 的小鼠和大鼠致癌性研究中均未见到与恩替卡韦相关的肿瘤发生。 临床研究
1997 年进行的一项Ⅰ期临床安全性和药动学试验显示,恩替卡韦有良好的耐受性和极佳的吸收特性。单剂量给予5mg24 h 后,人体内血浆浓度高于体外EC50 的水平[1] 。
在一项安慰剂对照的剂量递增试验中,对42 名病人(90 % 为HBeAg 阳性),采用4 个剂量(每日0. 05～1 mg)的恩替卡韦进行了为期28 d 的研究。病人普遍能良好耐受恩替卡韦,未见与剂量相关的不良反应事件和检测指标异常,特别是未出现与线粒体毒性相关的临床症状。所有剂量的恩替卡韦均产生了显著降低血清HBV DNA 的作用,给药4 wk 后,0. 05,0. 1,0. 5和1. 0mg 剂量组log10 病毒量降低均值分别为2. 21,2. 29,2. 81 和2. 55 。恩替卡韦在未曾接受治疗和曾接受拉米夫定治疗(包括2名入选时存在聚合酶突变,对拉米夫定具有耐药性的HBV 病人)的病人中均表现出了抗病毒活性。在长达6 mo 的给药期后跟踪随访期内, 接受0. 5 和1. 0mg 剂量恩替卡韦治疗的病人临床上未出现如拉米夫定那样的停药后复发。虽然短期治疗中止后出现了病毒复制的反弹,但0. 5和1. 0mg 剂量组的反弹速度较慢[7] 。经24 wk 随访期后,上述42 名病人继续接受恩替卡韦0. 1mg 治疗24 wk, 虽然0. 1mg 恩替卡韦不是疗效最满意的剂量,但经12 wk 治疗后, lg HBV DNA 降低值可达到3. 15, 且通过聚合酶链式反应( PCR ) 测试得知3 名病人中有2 名的HBV DNA 呈阴性。未出现因不良反应或实验室检测指标异常而终止治疗的病例[1] 。
在随后进行的一项为期24 wk 的随机、双盲、多中心Ⅱ期临床试验中,对恩替卡韦(每日口服0. 01,0. 1或0. 5mg)与拉米夫定(每日口服100 mg)进行了疗效和安全性方面的比较,受试者选用未经核苷类药物治疗的HBV 慢性感染病人( n = 169, HBeAg 阳性或阴性) 。试验结果显示,恩替卡韦0. 1mg 降HBV DNA 的作用比拉米夫定高0. 97 lg, 而0. 5mg 则高1. 28 lg, 恩替卡韦的抗病毒活性存在明显的剂量依赖关系。在采用恩替卡韦0. 5mg 进行治疗的病人中,83. 7 % 病人的HBV DNA 水平处于最低检测限以下,而拉米夫定组则仅有57. 5 % 。wk 22 时,恩替卡韦组0. 1和0. 5 mgALT 正常的病人数多于拉米夫定组,但无显著差异。病人能良好耐受恩替卡韦,在24 wk 治疗期和12 wk 随访期中,所发生的不良反应事件大多数均属一过性的、极轻度到中度的, 且恩替卡韦和拉米夫定治疗组间的发生率近似[8] 。
使用拉米夫定对慢性乙型肝炎病人进行治疗, 高达24 % 的病人在治疗1a 内对拉米夫定产生耐受性,而2a 内则上升到38 % 。为此, CHANG 等(CHANG TT, GISHR, HADZIYNN IS S, et al. Sus- tained viral load and ALT reduction following 48 weeks of entecavir treatment in subjectswith chronic hepatitis B who have failed prior lamivudine therapy. Hong Kong2Shanghai ernationalLiverCongress2004. )在186 名拉米夫定治疗失败病人中对恩替卡韦(剂量为0. 1,0. 5 或1. 0mg)进行了为期48 wk 的研究。结果发现,所有剂量组的恩替卡韦均可持续降低病人体内的HBV DNA 水平, 48 wk 时,3 个剂量组恩替卡韦的平均lg 降低值均大于拉米夫定,恩替卡韦0. 1,0. 5和1. 0mg 剂量组以及拉米夫定100 mg 组的降低值分别为2. 8,4. 4,5. 1以及1. 4。48 wk 时,恩替卡韦0. 1,0. 5和1. 0mg 剂量组中未检测到病毒DNA 的病人数分别占4 %,26 % 和26 %, 而拉米夫定组则为4% 。在接受恩替卡韦1. 0mg 治疗的病人中未出现病毒血症,给药期间在恩替卡韦的所有剂量组中均未发现表明对恩替卡韦具有耐药性的新突变病毒株。恩替卡韦各剂量组间以及恩替卡韦与拉米夫定组间的不良反应发生率均相当。因此,可以得出以下结论:拉米夫定治疗失败的病人使用恩替卡韦治疗48 wk 是安全的,并且在降低病毒量和使血清ALT 正常化方面非常有效。恩替卡韦1. 0mg 剂量比低剂量更有效, 48 wk 疗程比24 wk 疗程更有效。
SOLLANO 等( SOLLANO JD, SCH IFF E,H INDES R, et al. Summary of phase Ⅱ Ⅱclinical and la-boratory safety experience with entecavir. Hong Kong-Shanghai International Liver Congress 2004. ) 对恩替卡韦的Ⅱ期临床和实验室安全性研究进行了总结报道。在5项Ⅱ期临床试验中,共有409 名病人(包括未经治疗的和耐拉米夫定的慢性乙肝病人)接受了研究,其中接受恩替卡韦治疗的为315 名,拉米夫定的为86 名,安慰剂为8名。试验期间所报道的不良反应事件属恩替卡韦治疗组的有20/315 (6 % ),属拉米夫定组的有6/86 (7 % ),在3 /5 项试验中共有19 名病人因不良反应事件而中断试验,其中恩替卡韦组14/315 (4 % ),拉米夫定组5/86 (5 % ) 。病人能良好耐受恩替卡韦,在恩替卡韦组病人中不良反应的发生率与拉米夫定组间无明显差异。
综上所述,恩替卡韦是一种有效的、选择性抑制乙型肝炎病毒复制的脱氧鸟嘌呤核苷类似物。体外试验表明,恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。动物模型和人体临床研究结果显示,恩替卡韦具有极强的抑制乙型肝炎病毒复制,降低血清病毒DNA 水平的作用,对耐拉米夫定的突变病毒株仍然有效,且未见明显的不良反应和线粒体毒性。对于核苷类似物来说,一些核苷类似物通过DNA 聚合酶γ整合入线粒体DNA, 最严重的潜在危险是线粒体毒性。体外研究结果显示,恩替卡韦对细胞内的线粒体DNA 含量无明显影响。至今为止用药最长的3a 期动物实验和1a 期人体试验中,均未见到与线粒体损伤有关的综合征。说明与其他类似药物相比,恩替卡韦是一种安全性比较高的治疗乙型肝炎的有效药物。
乙肝的症状
当你感觉似患感冒、疲倦无力、食欲不振、恶心、呕吐、厌油、甚至有轻咳、低热、浑身不适时就应及时观察尿色，因为血保肝的作用，有效防止肝病的发生，发展促使肝功能的恢复。肝炎引起的尿黄早于眼及皮肤发黄，如尿色变黄，则应立即去医院化验肝功及两对半。但也有人刚开始表现为腹胀、腹痛或腹泻，随之出现恶心、尿黄，这时应及时就诊，先排除肝病，特别是无黄疸型乙肝，然后再考虑其它。值得注意的是，有些患者常常感觉胃痛、吐酸水或苦水，也要警惕。因为肝病有时也表现为胃不舒服，易误诊为胃病，所以还应检查肝功能予以确认。如发现消化不良、食欲不振、倦怠乏力、口干舌燥、皮肤 痛痒、腹胀、腹痛、记忆力减退等症状有可能已感染肝炎，应及时就诊，尽早治疗。乙肝如何传染
(1) 以血传播：如输入全血、血浆、血清或其它血制品，通过血源性注射性传播。(2) 胎源性传播：如孕妇带毒者通过产道对新生儿垂直传播；妊娠晚期发生肝炎的孕妇对胎儿的感染等。
(3) 医源性传播：如医疗器械被乙肝病毒污染后消毒不彻底或处理不当，可引起传播；用1个注射器对几个人预防注射时亦是医源性传播的途径之一；血液透析患者常是乙型肝炎传播的对象。
(4)性接触传播：通过近年国外报道对性滥交、同性恋和异性恋的观察肯定：乙型肝炎的性传播是性伙伴感染的重要途径，这种传播亦包括家庭夫妻间的传播。
(5) 昆虫叮咬传播：在热带、亚热带的蚊虫以及各种吸血昆虫，可能对乙型肝炎的传播起一定作用。
(6)生活密切接触传播：与乙型肝炎患者或病毒携带者长期密切接触，唾液、尿液、血液、胆汁及乳汁，均可污染器具、餐具、物品，经破损皮肤、粘膜而传播乙型肝炎。
乙肝病毒携带者现状
笔者是基层医院肝病科的门诊医生，每天面对的大多数不是乙肝病人，而是乙肝病毒携带者，对这类群体渴望甚至无望的倾诉，甚觉其普遍对医学知识，尤其是对乙肝病毒携带的相关知识的了解过贫乏，权威的专家在一些文章中介绍无症状的乙肝病毒携带者一般转归良好，长期携带者一部分进展为慢性迁延性肝炎，少部分成为慢性活动性肝炎，也可能处于肝硬化形成阶段，有极个别携带者可能演变成肝癌，具体归纳为四种情况1、自然阴转 一般低于2%。
2、持续稳定的终身乙肝表抗携带状态 据骆抗先等报道218例无症状乙肝病毒携带者中，有48.29%的患者肝脏有轻微病理变化。
3、有一部分在携带过程中出现肝功异常，发生临床显性肝炎，其中乙肝表面抗原与乙肝e抗原均阳性者有机会发展成慢性肝炎。
4、发生慢性轻、中、重型肝炎，肝硬变甚至肝癌，无症状乙肝病毒携带者比非携带者发生原发性肝细胞癌的危险性大。
哪些人容易感染乙肝病
接触血液和血制品人员。业已证明他们在感染了极其微量的患者血液(0.0001ML)后，即可引起急性肝炎。性接触传播。近年来国内外均有报道：性接触传播是乙肝传播的重要途径。
商业人员。由于他们经常出差，无规律的饮食，不洁的食物，不卫生的餐具，过度的疲劳、焦虑等等，使他们容易感染乙肝病毒。
乙肝两对半
乙肝“两对半”是目前国内医院最常用的乙肝病毒（HBV）感染检测血清标志物，包括五项指标，即乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体（抗HBs）、乙肝e抗原（HBeAg）、乙肝e抗体（抗HBe）和乙肝核心抗体（抗HBc）等。1.HBsAg
HBsAg又称为肝炎相关抗原（HAA），出现于患者血清ALT升高前2～8周，至恢复期HBsAg滴度逐步降低乃至消失，抗HBs出现，但有部分患者HBsAg可持续存在，此时即使HBV已从人体内消除，肝细胞仍能不断复制HBsAg。HBV感染后，大部分人没有临床表现，称为HBsAg携带者，小部分人可发展为急性或慢性乙型肝炎，甚至肝硬化、肝癌。
绝大多数HBV感染者外周血中可出现HBsAg，含量在5ng～600μg／ml之间，高者可达2000μg／ml以上。但有少部分HBV感染者血清HBsAg测定为阴性，如暴发性乙型肝炎、HBV的S基因发生变异等。急性重症肝炎很少或不合成HB－sAg，从而使外周血中无HBsAg。HBV的自然感染或注射HBsAg疫苗产生的抗体对变异株无作用，且可引起患者血清中同时出现HBsAg和抗HBs，同时乙肝疫苗接种也不能预防此类变异病毒的感染。
血清HBsAg仅为HBV感染的标志，并不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱及预后。
2.抗HBs
急性乙肝病人恢复期后，随着HBsAg的逐步消失，血清中出现抗HBs，对HBV的感染具有保护性免疫作用。10mlu／m1抗HBs为具有免疫力的临界水平.低于此值，说明免疫失败。接受乙肝疫苗接种者，血中一旦出现除抗HBs以外的标志物，则应视为既往HBV感染。
一般情况下，血清中抗HBs和HBsAg不同时存在，若同时检出，可能为抗HBs产生的早期，或属于不同亚型的HBV感染，或由HBV的S基因变异所致。
3.HBeAg
HBeAg为HBcAg的可溶性成份，两者约有75％共同的氨基酸序列，在血清中的出现时间稍后于HBsAg，一般HBeAg阳性者，HBsAg亦为阳性。HBeAg阳性说明传染性强，持续阳性3个月以上，则有慢性化倾向。有时临床实验室可见到HBsAg（－）、抗HBs（＋）、HBeAg（＋）的模式，则很有可能在病毒编码HBsAg的基因区发生了突变。
4.抗HBe
当血清HBeAg转阴后，可出现抗HBe，两者同时阳性较少见。抗HBe阳性说明病毒复制减少，传染性弱，但并非没有传染性。抗HBe不是保护性抗体，这一点与抗HBs不同。
5.总抗HBc和抗HBcIgMHBcAg的免疫原性最强，随后才发生抗HBc，总抗HBc包括抗HBcIgM、IgA、IgG和IgE等。抗HBcIgM在肝炎急性期呈高滴度，是判断急性乙肝的重要指标，随着急性乙肝的恢复，抗HBcIgM滴度（以及抗HBcIgA）降低乃至消失，如持续高滴度，常表明有慢性化倾向。在慢性活动性乙肝患者中，抗HBcIgM检出率及滴度亦较高，说明HBV复制活跃，是传染性强的指标之一。
抗HBc不是保护性抗体。抗HBc在血中呈低滴度且与抗HBs同时存在，是既往感染的标志。
6.乙肝“两对半”应用检测的误区
因为绝大部分HBV感染者只是携带者，但其同样会有免疫应答的产生，而得到不同的“两对半”结果模式。因此，从根本上讲，“两对半”结果的阳性，反映的只是感染了HBV，与临床病情较重之间可以说毫无因果关系。
乙肝病毒病原学知识
乙型肝炎病毒（HBV） 是一种DNA病毒，属嗜肝DNA病毒科（hepadnavividae），是直径42nm的球形颗粒。又名Dane颗粒，有外壳和核心两部分。外壳厚7-8nm，有表面抗原（HBsAg），核心直径27nm，含有部分双链，部分单链的环状DNA，DNA聚合酶，核心抗原及e抗原。HBVDNA的基因组约含3200个硷基对。长链的长度固定，有一缺口（nick）此处为DAN聚合酶；短链的长度不定。当HVB复制时，内源性DNA聚合酶修补短链，使之成为完整的双链结构，然后进行转录。HBV DNA的长链有4个开放性读框（ORF），即S区、C区、P区和X区。S区包括前S1前S2和S区基因，编码前S1、前S2和S三种外壳蛋白；C区以包括前C区，C区基因编码HBcAg蛋白，前C区编码一个信号肽，在组装和分泌病毒颗粒以及在HBeAg的分泌中起重要作用；P基因编码DNA聚合酶；X基因的产物是X蛋白，其功能尚不清楚。HBVDNA的短链不含开放读框，因此不能编码蛋白。乙型肝炎患者血清在显微镜的观察下可查见3种颗粒：①直径22nm的小球形颗粒；②管状颗粒，长约100～700nm，宽约22nm;③直径为42nm的大球形颗粒。小球形颗粒。小球形颗粒及管状颗粒均为过剩的病毒外壳，含表面抗原，大球形颗粒即病毒颗粒，有实心与空心两种，空心颗粒缺乏核酸。
HBV在体外抵抗力很强，紫外线照射，加热60℃4小时及一般浓度的化学消毒剂(如苯酚，硫柳汞等)均不能使之灭活，在干燥或冰冻环境下能生存数月到数年，加热60℃持续10小时，煮沸(100℃)20分钟，高压蒸汽122℃10分钟或过氧乙酸(0．5%)7.5分钟以上则可以灭活。
黑猩猩及恒河猴是对HBV易感的实验动物。HBV的组织培养尚未成功。
HBV的抗原复杂，其外壳中有表面抗原，核心成分中有核心抗原和e抗原，感染后可引起机体的免疫反应，产生相应的抗体。
1．乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和表面抗体(抗—HBs)HBsAg存在于病毒颗粒的外壳以及小球形颗粒和管状颗粒。于感染后2-12周，丙氨酸转氨酶(ALT)升高前，即可由血内测到，一般持续4～12周，至恢复期消失，但感染持续者可长期存在。HBsAg无感染性而有抗原性，能刺激机体产生抗-HBs。在HBsAg自血中消失后不久或数星期或数月，可自血中测到抗—HBs，抗HBs出现后其滴度逐渐上升，并可持续存在多年。抗-HBs对同型感染具有保护作用。近期感染者所产生的抗-HBs属IgM，而长期存在血中的为抗-HBsIgG。
HBsAg有“a”、“b”、“y”、“r”、“w”等多种抗原决定簇，其中“a”是共同的抗原决定簇，“d”、“y”和“r”、“w”为主要的亚型决定簇。HBsAg有8种亚型和2种混合亚型，以adr，adw，ayr，及ayw为主的4种亚型。各亚型的地理分布不同，adr亚型主要分布在亚洲及太平洋地区，adw亚型主要见于北欧，美洲及澳洲，ayw亚型主要在非洲，中东和印度，ayr亚型罕见。在我国的主要是adr亚型，但广西的东北部则主要为adw亚型，西藏，新疆及内蒙则有ayw亚型为主。亚型的测定对流行病学调查，预防研究有一定意义。
乙型肝炎前S抗原及前S抗体
前S1及前S2蛋白具有与HBsAg不同的抗原性。完整的HBV颗粒含有S蛋白及前S2蛋白，而缺陷病毒颗粒则无前S2蛋白。血清中出现前S1、前S2抗原是HBV活动性复制的标志。前S2蛋白具有较S蛋白更强的免疫原性，含有前S2蛋白的HBsAg诱生的抗-HBs，其滴度明显高于不含前S2蛋白的HBsAg所诱生者。前S2蛋白具有聚合人血清蛋白白受体（PHSAR）的功能，能使HBV与聚合人血清蛋白结合，以致免疫系统不易识别，且可通过肝细胞膜上的PHSA-R而吸附于肝细胞膜上，从而侵入肝细胞。
2．乙型肝炎核心抗原（HBcAg）和核心抗体（抗-HBc）
HBcAg主要存在于受染的肝细胞核内，复制后被释至胞浆中，由胞浆中形成的HBsAg包裹，装配成完整的病毒颗粒后释放入血。血液中一般不能查到游离的HBcAg。血中的Dane颗粒经去垢剂处理后可以查到其核心部分的HBcAg和DNA聚合酶。
抗-HBc，在HBsAg出现后2-5周，临床症状未出现肖，即可由血内测到。早期出现者主要是抗-HBcIgM，以19S五聚体IgM抗-HBc为主，其滴度迅速上升并保持高滴度，至HBsAg消失后，抗-HBcIgM滴度即迅速降低。抗-HBcIgM一般在血内维持6-8个月，是近期感染的重要标志；但在慢性活动型肝炎患者血中亦可测到，主要是7-8S单体IgM抗-HBc。抗-HBcIgG出现较迟，但可长期存在。抗-HBc对HBV感染无保护作用。血清中抗-HBcIgM阳性表明体内有HBV复制，且有肝细胞损害；若抗-HbcIgG阳性且滴度高，伴以抗-HBs阳性，则为乙型肝炎恢复期；若抗-HBcIgG呈低滴度，抗-HBcIgM阴性，而抗-HBs阳性，则是既往感染的标志。
HBVDNA聚合酶 存在于Dane颗粒核心内，是一种依赖于DNA的DNA聚合酶，其功能与修补及延伸双链DNA的短链有关。患者血清中HBVDNA聚合酶活性增高常伴有HBV增殖。在急性乙肝的潜伏期内，血清ALT升高之前，血清DNA聚合酶活力即已升高，因此，DNA聚合酶活力测定具有早期诊断意义。急性肝炎患者在发病1个月后若HBVDNA聚合酶活力仍持续升高，是肝炎转为慢性的征兆。
3．乙型肝炎e抗原（HBeAg）和e抗体-（HBe）
HBeAg是以隐蔽形式存在HBV核心中的一种可溶性蛋白，其编码基因相互重叠，是HBcAg的亚成分。在感染HBV后，HBeAg可与HBsAg同时或稍后出现于血中，其消失则稍早于HBsAg。HBsAg仅存在于HBsAg阳性者的血液中，通常伴有肝内HBVDNA的复制，血中存在较多Dane颗粒和HBVDNA聚合酶活性增高，因此，HBeAg阳性是病毒活动性复制的重要指标，传染性高。急性肝炎患者若HBeAg持续阳性10周以上，则易于转为持续感染。
抗-Hbe在HBeAg消失后很短时间内即在血中出现，其出现表示病毒复制已减少，传染降低。但抗-Hbe阳性者的血清中仍可查到少数Dane颗粒，且在患者肝细胞核内可检出整合的HBVDNA片断。抗–Hbe在临床恢复后尚可持续存在1-2年。
急性乙型肝炎
起病较慢，常常不伴有发热。分为以下三期。1、黄疸前期:常表现为食欲不振、全身乏力、厌油腻食物、恶心、肝区痛等症状。
2、黄疸期:自觉症状可略有好转。巩膜、皮肤出现黄染。肝脏可肿大，有充实感，伴有压痛、叩击痛。部分病例伴有脾脏肿大。
3、恢复期:黄疸消退，症状减轻直至消失。部分病例转变为慢性肝炎。在HBV感染的基础上再感染HDV，称为重叠感染，易转变为重型肝炎，恢复后约70%转变为慢性。
慢性乙型肝炎
1、慢性迁延性肝炎: 急性肝炎迁延6个月以上，反复出现疲乏、消化道症状、肝区不适、肝脏肿大。肝功能检查显示血清转氨酶反复或持续升高。病情迁延反复可达数年。愈后较好，少数转为慢性活动性肝炎。2、慢性活动性肝炎: 病程超过半年，厌食、恶心、腹胀等消化道症状及乏力、萎靡、失眠、肝区痛等神经症状明显，肝脏肿大。可伴有肝掌、蜘蛛痔、毛细血管扩张或肝病面容。肝功能持续异常特别是血浆蛋白的改变。
乙型肝炎慢性化的发生机制还未充分明了，但有证据表明，免疫耐受是关键因素之一。急性乙型肝炎起病较慢，常无发热，在黄疸前期免疫复合物病（血清病）样表现如皮疹、关节痛等较急性甲型肝炎常见。其他表现与甲型肝炎相似，但部分病例可转变为慢性肝炎。
乙型肝炎的传播途径:体液传播是HBV和HCV的主要传播途径。含有肝炎病毒的体液或血液可通过输血及血制品、集体预防接种、药物注射和针刺等方式而传播。随着献血员的筛选，经注射传播所占的比重本应有所下降。生活上的密切接触是次要的传播方式。母婴传播包括经胎盘、分娩、哺乳、喂养等方式，所引起的HBV感染，约占我国婴幼儿HBV感染的1/3。其余2/3的HBV感染，则通过密切生活接触和注射等水平传播方式而获得。
“大三阳”、“小三阳”
什么是“大三阳”、“小三阳”？“大三阳”和“小三阳”是指在进行“乙肝肝炎抗原二对半”体检时的二种不同结果。所谓“乙型肝炎抗原两对半”，是给5项检测指标排了队，它们依次是乙肝表面抗原，乙肝表面抗体、乙肝e抗原、乙肝e抗体、乙肝核心抗体。通常又把1、3、5项呈阳性（或＋）称为大三阳，1、4、5项呈阳性（或＋）称为小三阳。
大小三阳都是反映体内乙肝病毒数量和活跃程度的一个数据，只是反映人体内携带病毒的状况，都不能反映肝脏功能的正常与否，因而不能用来判断病情的轻重。
乙肝与肝硬变
1.乙型肝炎会转化为肝硬变吗?肝硬变是常见的慢性肝脏疾病。其特点是肝细胞反复弥漫性变性坏死，继之出现纤维组织增生和肝细胞结节状再生，使肝脏正常小叶结构破坏和血液循环途径发生改变，造成肝脏变形、缩小、变硬，并形成结节状而成肝硬变。
肝硬变可由多种原因引起。在我国，其病因主要与病毒性肝炎有关，而在病毒性肝炎中，一般认为甲型肝炎不引起肝硬变，丙型肝炎虽可引起肝硬变，但发病率较低，一般认为肝炎后引起肝硬变主要由乙型肝炎发展而来。此种肝硬变一般为大结节型，少部分为小结节型或混合型。乙型肝炎病毒感染与肝硬化的病因学关系，从下面几方面的研究资料可得以说明。一些流行病学资料表明，肝硬变患者中乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性率明显高于非肝硬变者或一般人群；我国台湾省有报告指出，肝硬变的HBsAg阳性率高达85.4%，而对照组仅为14.7%。我国大陆二些研究资料表明，在肝硬变病死者尸检的肝组织中，经免疫组化染色查明有乙型肝炎病毒指标者(HBsAg，HBcAg)北京报告为 85.7%，上海为85.5%，广州为74.5%，广西为71.8%，根据肝硬变患者中乙肝病毒的高存在率，可说明肝硬变的发展与乙型肝炎密切相关。临床观察也证实慢性乙型肝炎向肝硬化的转变，上海医科大学追踪观察424例急慢性乙肝患者，发现41.2%的乙肝患者后期转化为肝硬变。