替比夫定在慢性乙肝主要治疗人群中疗效更佳
重庆医科大学附属第二医院 张大志:J1}1J kE8t
背景 l GO"~k?*F [j{
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在2008年欧洲肝脏研究学会(EASL)年会上公布了欧洲慢性乙型肝炎(CHB)患者疾病特征调查结果:大多数HBeAg阳性患者(71%)治疗前丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平≥2×正常上限(ULN)且HBV DNA<9 log10 copies/ml,81% HBeAg阴性患者治疗前HBV DNA<7 log10 copies/ml。另一项在亚洲进行的调查(2499例CHB患者中包括1499例中国患者)亦显示出了相似的结果:73%的HBeAg阳性患者治疗前 ALT水平≥2×ULN 且HBV DNA<9 log10 copies/ml,80% HBeAg阴性患者治疗前HBV DNA<7 log10 copies/ml。替比夫定GLOBE研究的亚组分析表明,对于上述两类常见的治疗人群,替比夫定具有更好的抗病毒疗效。以下将欧洲调研结果和替比夫定 GLOBE研究亚组分析结果介绍如下。
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调研方法M3OYsCysg
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患者调研在2006年7-10月间进行。调研要求参与的医师平均1个月至少对5例CHB患者作出治疗决定。医师在收到标准化调查表后,要从他们管理的具有完整记录的患者中随机挑选出10例患者,以匿名的形式上交完整的患者历史数据。
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分析数据来自4个欧洲国家(法国、德国、意大利、西班牙)的200名医师和2023例患者,且分布均衡。72%的医师为肝病科或胃肠病科医师。收集所有患者的流行病学特征,包括年龄、性别、出生地、感染源、HBV感染诊断数据。收集的相关资料还包括生化学指标[ALT和天冬氨酸氨基转移酶(AST)]以及HBV病毒学标志物(HBeAg、血清HBV DNA及抗HBV治疗情况)。
结果 Y'Hx } Nt1?+F
1.目前正在接受治疗的HBV感染患者情况
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(1)在1665例HBV单纯感染患者中,1184例(71%)患者目前正在接受治疗,其中63%为HBeAg阴性。
(2)如许多治疗指南所推荐的一样,大部分患者开始治疗时HBV DNA>5 log10 copies/ml(HBeAg阳性为94%,HBeAg阴性为85%)。实际上,少有患者在治疗伊始即具有高病毒载量。开始治疗时有71%的HBeAg 阳性患者HBV DNA≤9 log10 copies/ml且ALT水平≥2×ULN(表1),81%的HBeAg阴性患者HBV DNA≤7 log10 copies/ml(表2)。
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(3)开始治疗时73%的HBeAg阳性患者ALT水平≥2×ULN(表1),而在HBeAg阴性患者中这一比例为66%(表2)。该结果提示,欧洲医师在决定是否开始治疗时,同时兼顾了HBV DNA及ALT水平。3A0t \CWp2E
2. 未接受治疗的HBV感染患者情况5k |y$I }#zZ I a
在未接受治疗的患者中,56%的HBeAg阳性患者(n=34)和88%的HBeAg阴性患者(n=124)HBV DNA≤5 log10 copies/ml。94%的HBeAg阳性患者和97%的HBeAg阴性患者最近一次复查时ALT水平 <2×ULN,提示对HBeAg阳性患者作出不治疗决定,似乎主要受ALT 水平≥2×ULN这一标准的驱使。e0af X~8}8T"_\lnP
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结论!y(f5^ i7l8^:rrV;|
欧洲HBeAg阳性患者中,大多数治疗前血清ALT水平≥2×ULN同时HBV DNA≤9 log10 copies/ml。同样,大多数HBeAg阴性患者治疗前HBV DNA≤7 log10 copies/ml。7j!y5`%]8B;q_^
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■ 71% HBeAg阳性CHB患者ALT水平≥2×ULN且HBV DNA<9 log10 copies/ml。
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■ 81% HBeAg阴性CHB患者HBV DNA<7 log10 copies/ml。 ~y8M?T5t3u
替比夫定在相应人群中疗效更佳
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GLOBE研究中有关HBeAg阳性患者的亚组分析结果显示,在ALT水平≥2×ULN且HBV DNA <9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者亚组中,2年时HBV DNA聚合酶链反应(PCR)检测不到(<300 copies/ml)率为77%,显著优于拉米夫定组(P<0.05)。ALT复常率为75%,HBeAg血清学转换率可达47%。此类患者接受替比夫定治疗24周后,71%达到HBV DNA PCR检测不到,并且继续治疗2年后的HBeAg血清学转换率达到52%,HBV DNA PCR 检测不到率维持在89%(图1),而耐药率仅为1.8%。
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GLOBE研究中有关HBeAg阴性患者的亚组分析结果显示,在HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者中,替比夫定治疗2年时HBV DNA PCR检测不到率为89%,显著优于拉米夫定组(P<0.05)。ALT复常率为83%,而耐药发生率仅为3%,显著低于拉米夫定组(P< 0.05)。 W j8c {L#{
此类患者中95%经替比夫定治疗24周后HBV DNA PCR检测不到,并且继续治疗2年时的HBV DNA PCR 检测不到率维持在91%,而耐药发生率是2%(图2)。f#V(`'{ XL
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总结
1. ALT水平≥2×ULN 且HBV DNA<9 log10 copies/ml 的HBeAg阳性患者和HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者是欧洲和亚洲CHB的主要治疗人群。
2. 对于这些主要治疗人群,替比夫定具有更好的治疗应答。*N I0C {+wH
3. ALT水平≥2×ULN 且HBV DNA<9 log10 copies/ml 的HBeAg阳性患者,如24周HBV DNA PCR检测不到,2年时替比夫定的 HBeAg血清学转换率可达到52%。W,wE0y0y.R } g
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4. HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者,如24周HBV DNA PCR检测不到,2年时替比夫定组HBV DNA PCR检测不到率可达91%,而耐药发生率仅为2%。
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表1 欧洲HBeAg阳性CHB患者病毒载量及ALT水平分布情况
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ALT水平&f2_d*I _UUa D0N
HBV DNA(copies/ml) <2×ULN 2~5×ULN ≥5×ULN 合计
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≤5 log10 1.9% 2.5% 1.3% 5.7%
5~≤6 log10 7.9% 19.6% 1.6% 29.0%
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6~≤7 log10 8.5% 21.5% 7.9% 37.9%coF5Te/r w
7~≤8 log10 6.0% 6.6% 3.5% 16.1%
8~≤9 log10 2.2% 3.8% 1.9% 7.9%c x cJb8i8\
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>9 log10 0.6% 2.2% 0.6% 3.5%
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合计 27.1% 56.2% 16.8% 100%7~/Q2_Oq/n+@9X7oq5D
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表2 欧洲HBeAg阴性CHB患者病毒载量及ALT水平分布情况/n [ IX]!H M4A
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ALT水平%F L+L a*F*z
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HBV DNA(copies/ml) <2×ULN 2~5×ULN ≥5×ULN 合计
≤5 log10 8.2% 5.7% 1.3% 15.2%6Z#cix,k0x x
5~≤6 log10 10.0% 19.9% 6.1% 36.0%
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6~≤7 log10 7.7% 16.1% 6.3% 30.1%1Sh*d}s~
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7~≤8 log10 6.3% 4.7% 2.1% 13.1%
8~≤9 log10 0.7% 1.8% 1.3% 3.8%+X D5@ h T
>9 log10 0.7% 1.1% 0.2% 2.0%
合计 33.6% 49.3% 17.3% 100% r z5T ```!\'v ~
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图1 针对基线ALT 水平≥ 2×ULN及HBV DNA<9 log10 copies/ml的HBeAg阳性患者,替比夫定的24周预测模型li&{ lI0O
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图2 针对基线HBV DNA<7 log10 copies/ml的HBeAg阴性患者,替比夫定的24周预测模型
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