回望2007:肝脏病学的进展
回望2007:肝脏病学的进展首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 王慧 贾继东
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贾继东简介
贾继东,首都医科大学附属北京友谊医院教授、主任医师、博士生导师。现任首都医科大学附属北京友谊医院肝病研究中心主任、首都医科大学消化病学系副主任、北京市消化疾病中心副主任,中华医学会肝病学分会主任委员、中国中西医结合学会肝病专业委员会副主任委员。\`bk cd
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肝细胞癌
外科切除和肝移植是肝细胞癌的的根治性手段,肝脏靶向化疗药物发展是新的治疗方向
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全世界每年发生肝细胞癌约50万人,其中约80%发生在亚洲和非洲,大部分患者与HBV感染有关。在美国和欧洲,由于丙型肝炎病毒感染的发病率升高,肝细胞癌的发病率也有所升高。外科切除和肝移植仍是肝细胞癌的的根治性手段,但只有约15%的患者接受切除治疗。
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肝脏靶向化疗药物发展是治疗肝细胞癌的新方向。索拉非尼作为多种激酶的抑制剂,通过作用于Raf激酶以及血管内皮生长因子受体2或3(VEGFR2/3)、血小板源性生长因子受体β(PDGFR-β)抑制Raf/MEK(MAPK-ERK激酶)/ERK(胞外信号调控激酶)信号转导通路,从而达到抑制肿瘤生长的效应。应用于临床之前的研究显示,Raf/MEK/ERK信号转导通路对于肝细胞癌的肿瘤血管生成、生长、转移有重要作用。Ⅱa期临床试验显示,索拉非尼治疗患者平均生存时间为9.2个月,34%患者病情能够稳定超过16个月,8%患者肿瘤体积减小了25%甚至更多。患者在接受索拉非尼治疗过程中,也出现一些不良反应,主要包括皮肤毒性(如皮肤红斑、水疱疼痛等)、疲劳以及腹泻等。wx`}*G n*c m
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正在进行的Ⅲ期临床研究结果显示,索拉非尼可使不能切除但肝功能储备良好(Child-Pugh A级)患者的生存时间延长,其耐受性比常规的化疗方法更好。索拉非尼联合多柔比星的Ⅰ期临床试验证实了联合治疗的有效性,但需要更多更深入的研究证实这个结论。4v&{m y6rBY
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慢性乙型肝炎:Y$M/a9]x
新药——替比夫定、替诺福韦6Z+Q _5^*C`
新进展——拉米夫定耐药的治疗策略
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替比夫定是治疗慢性乙型肝炎的一种新核苷类药物,于2007年在中国上市。随机对照研究证明,替比夫定能有效抑制慢性乙肝病毒(HBV)复制,与拉米夫定相比,其在抑制病毒复制的能力以及HBeAg血清转换方面均具优势,并且其妊娠期安全性被美国FDA定为B级。;D S;w.Ys2y pc0c
在国外,替诺福韦治疗慢性乙型肝炎的Ⅲ期临床试验表明,不管对于HBeAg阳性还是阴性的慢性乙型肝炎患者,替诺福韦治疗48周时,在降低病毒载量和组织学改善方面均优于阿德福韦酯。替诺福韦有望在近期获得美国FDA的批准而用于治疗乙型肝炎。国内尚未进行这方面的临床试验。(A\'d+~S-kZw
拉米夫定耐药患者的治疗策略有了较大进展。前瞻性队列研究及随机对照研究显示,联合应用拉米夫定和阿德福韦酯疗效优于单用阿德福韦酯,因为前者降低了在治疗前3年中出现阿德福韦酯耐药的几率。阿德福韦酯的给药时间是治疗策略的关键,即应当在出现病毒学反弹而ALT水平仍正常时就开始加用。在HBeAg阴性的肝硬化患者中,这种联合用药策略能在6年多的时间内,有效控制病毒复制。
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研究结果提示,恩替卡韦治疗HBeAg阳性的拉米夫定耐药患者时,患者对恩替卡韦的基因型耐药发生率较高。当恩替卡韦用于治疗拉米夫定耐药患者时,应单用恩替卡韦而不是加用。 |PJ/D {2O
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慢性丙型肝炎 W#?Y*j5Y+^j6i
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难治性慢性丙型肝炎:维持治疗?联合蛋白酶抑制剂或聚合酶抑制剂治疗?
目前,慢性丙型肝炎的最有效治疗方法仍是长效干扰素联合利巴韦林。这种联合治疗方案可以提高患者的病毒学应答率,并可通过早期应答预测或判断患者的抗病毒疗效,但仍有50%患者不能得到持续病毒学应答。难治性慢性丙型肝炎患者的治疗,仍是临床工作中的一大挑战。OS`/v\H
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曾有研究者提出采用维持应答的方法,提高这部分患者的抗病毒应答率。圣路易大学医学院Di Bisceglie博士在2007年美国肝病年会上报告了一项1050例患者的HALT-C(丙型肝炎的长期抗病毒及肝硬化治疗)研究结果。研究提示,使用聚乙二醇干扰素长期维持治疗并未缩短慢性难治性丙型肝炎患者的疾病进展,包括肝纤维化、肝功能失代偿、肝细胞癌和死亡。HALT-C研究结果提示,临床医生应慎重考虑是否应该维持治疗。
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新的蛋白酶抑制剂及聚合酶抑制剂的出现,为临床医生提供了新的特异性抗病毒治疗方法。Telaprevir(VX-950)是NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂,在一项研究中,telaprevir联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林治疗后,2/3丙肝患者能获得持久病毒学应答。但telaprevir治疗组的不良反应发生率升高,包括胃肠不适、皮疹、瘙痒症及贫血等。在12周时,18%服用telaprevir的患者中止了治疗,对照组仅3%。治疗12周后,在治疗组和对照组中,由于不良反应中止治疗的患者分别占8%。
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另一类特异性抗丙肝病毒药物是聚合酶抑制剂,包括核苷类与非核苷类聚合酶抑制剂。在与长效干扰素联合抗病毒治疗过程中,均显示出较好的效果。但在体内与体外实验中,均显示出针对蛋白酶以及聚合酶抑制剂的变异及耐药位点,或许联合应用多种抑制剂能够减少耐药的发生,但何种联合方案为最佳选择,尚需更多的研究证实。
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非酒精性脂肪性肝炎9v+U"L|,A;@/}"Q
减肥+运动仍为最基本疗法,治疗药物不断发展
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非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病发展的一个疾病阶段,与胰岛素抵抗、肥胖以及代谢综合征密切相关,同时增加肝硬化及肝细胞癌发生的危险性,特征为血清转氨酶水平升高,超声检查提示脂肪肝表现,组织学检查有脂肪变性、炎症坏死及纤维化等表现。目前治疗策略主要包括饮食疗法、运动以及调节代谢的药物治疗。这些治疗策略的目的主要是减轻脂肪变性,阻止病变进一步发展成肝硬化。K1Dy U+^9|3F$O O-b[h
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减肥以及运动仍是NASH最基本的治疗方法。减肥(特别是运动减肥)不仅能够降低血清转氨酶水平、减轻脂肪变性,而且能够逆转肝纤维化。当饮食与运动不能降低体重时,可应用西布曲明(5羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)与奥利司他(胰脂肪酶抑制剂)等减肥药。对于药物亦不能控制的严重病理性肥胖,国外多采取减肥手术治疗。(r_ O| |H4a%V
目前常用的胰岛素增敏剂如吡格列酮,属于噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂,它们通过降低胰岛素抵抗、促进脂质以及糖代谢过程发挥作用。同时,它们还可以作为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)γ的配体,调节微粒体以及过氧化物酶体的脂质氧化过程。但长期使用吡格列酮可造成疲劳及水肿等严重不良反应,另外还可导致体重增加。bj"T%{6\ ty.f d
肝脏沉积的脂肪不仅包括甘油三酯,还包括游离脂肪酸、游离胆固醇等。新近的研究提示甘油三酯的沉积,是对脂质过度沉积或脂质毒性的保护性反应,而不饱和脂肪酸以及游离胆固醇也是脂质毒性的调节剂。这些发现为临床寻求新的治疗手段提供依据。.PUQeuF
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2007年美国肝病年会上,Metabasis Therapeutics公司报告了一种新药MB07811。这种新药尚处于临床研究阶段,具有肝脏靶向性,是一种选择性β-甲状腺激素受体促进剂,能够治疗高脂血症。口服MB07811不仅可以减少肝脏脂肪含量,还可降低血胆固醇和甘油三酯水平以及致动脉粥样硬化的脂蛋白(如LDL和脂蛋白?琢)水平。如果MB07811的这些作用得到临床证实,其可能为治疗NASH提供更加有效的方法。?;ub#Ud6vE:u
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自身免疫性肝炎
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自身免疫性肝炎的诊断仍是临床难题,诊断标准尚待证实,治疗方案分为2种q"G@4v7x`
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自身免疫性肝炎(AIH)的疾病谱多种多样,因此其诊断仍是临床难题。AIH可以发生在任何年龄段、性别、种族以及地区的人群中,患者可以表现为亚临床或中到重度的急性肝炎,也可表现为暴发性肝衰竭,部分患者被发现时已表现为晚期肝硬化。 f1M~4? kK0M"y|I
抗可溶性肝脏抗原/肝胰抗体(抗-SLA/LP)是诊断AIH的特异性抗体,但是这种抗体仅出现在20%患者中。AIH患者最常见的表现为IgG水平升高,通常为IgA和IgM相对升高或选择性升高。但有些患者也可不高于正常上限,因为每例患者的正常水平是波动的。肝活检显示典型的浆细胞浸润与碎屑样坏死是AIH的组织学表现,但应与抗过敏性药物造成的肝损伤相鉴别。
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根据以往的研究,日本自身免疫性肝炎小组拟定了一个诊断标准,它包括4个方面,并分成两级(一级1分,二级2分):① IgG>16 g/L及IgG>18 g/L;② 抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)>1﹕40及 ANA、SMA>1﹕80或抗SLA/LP阳性;③ 无肝组织学典型表现以及有肝组织学典型表现两级;④ 病毒标志物阳性以及病毒标志物阴性。此标准的阴性与阳性预测值均都超过了90%。超过6分者则诊断为可疑AIH,得分7分或8分者可以明确AIH诊断。此标准比较简明实用,但需要更多的研究来证实其可靠性。C"mc!b;P
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当血清转氨酶明显升高或者肝组织学有中度以上炎症坏死时,患者应接受治疗。治疗方案分为2种:① 单用泼尼松治疗:第1周60 mg/d,第2周40 mg/d,第3~4周30 mg/d,第5周之后20 mg/d维持治疗。② 泼尼松联合硫唑嘌呤治疗:将上述泼尼松剂量减半,同时每天服用硫唑嘌呤50 mg。
一般开始治疗2周后,患者的血清生化学指标开始改善,但肝脏组织学改善晚3~6个月。即使在治疗2年之后,达到缓解(包括组织学恢复正常)者,停药后仍有多数患者复发,因此不宜过早停药。同时,应采取措施预防消化性溃疡、高血压、糖尿病以及骨质疏松等不良反应。
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原发性胆汁性肝硬化 H'@QN p`!_ L;U6\
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原发性胆汁性肝硬化发病机制仍为研究热点,熊去氧胆酸是经FDA批准唯一用于治疗原发性胆汁性肝硬化患者的药物
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原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种慢性进行性自身免疫性疾病,主要发生在年龄超过40岁的女性患者,而25岁以下的人群较少发病。组织学表现以汇管区炎症、免疫介导的肝内小胆管破坏为特征。免疫异常主要表现为除抗线粒体抗体(AMA)阳性之外,还可出现ANA、SMA以及核心蛋白gp210、核心蛋白p62与核纤层蛋白sp100三种特异性自身抗体。aH6Yo {M \l
PBC患者的第一代直系亲属的发病率远远高于一般人群,这提示遗传因素可能与此病有关,但很少发现与此病有关的主要组织相容性抗原(MHC)的等位基因。研究提示,女性的发病率较高可能与X染色体的单体性有关。环境因素与PBC发病的关系也是研究热点之一,目前认为与本病有关的环境因素包括细菌、病毒以及化学制剂等。目前诊断仍依据2000年美国肝病年会上有关PBC的指导建议。
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熊去氧胆酸(UDCA)仍是美国FDA批准的唯一用于治疗PBC的药物,使用剂量是13~15 mg/kg,应长期乃至终生使用。考来烯胺是治疗瘙痒最有效的药物,剂量为每天8~24 g,可减轻大部分患者的症状,对于考来烯胺无效的患者,利福平(150 mg,bid)常常有效。抗组胺药物对于瘙痒较轻的患者有效,特别是在睡前给药。阿片类受体拮抗剂纳洛酮与纳曲酮对于考来烯胺与利福平无效的患者可能有效。对于上述治疗均无效的患者,可采用血浆置换治疗。z"M(SFq5\%Z$`
对于PBC造成的骨质疏松,二膦酸盐可提高骨密度,但尚无长期临床试验证实。雌激素替代可用于治疗绝经后妇女的骨质疏松症。PBC患者中常见并发高脂血症,因其不增加动脉硬化的危险,故他汀类以及苯扎贝特虽然有效,但不是非常必要。对于晚期PBC患者,肝移植是唯一的治疗选择。肝移植术后1年生存率为92%,5年生存率为85%。但术后3年复发率是15%,10年达30%。A [ X*N%]-V|'e
肝肾综合征
肝硬化合并肝肾综合征的诊断标准有所修改,肝移植仍是其明确的治疗方法(GEWo X0J6_1^O? I
肝肾综合征(HRS)是终末期肝病特别是晚期肝硬化的常见及严重并发症,以动脉血液循环充盈不足造成肾血流量以及肾小球滤过率减少为特征性病理生理改变。2007年,国际腹水研究俱乐部对肝硬化合并HRS的诊断标准进行了修改,新的标准为:① 肝硬化合并腹水;② 血清肌酐水平超过133 ?滋mol/l(1.5 mg/dl);③ 在应用利尿剂及白蛋白扩容治疗2天后,血清肌酐水平无改善(降低到133 ?滋mol/l以下,白蛋白的推荐剂量为每天1 g/kg,最大可达每天100g);④ 无休克;⑤ 近期无肾毒性药物使用史;⑥ 无间质性肾疾病如蛋白尿>500 mg/d、血尿>50个红细胞/高倍镜视野或(和)肾脏超声异常。
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肝移植仍是HRS的明确治疗方法。但是,相对于无HRS的患者,HRS患者的肝移植后死亡率升高。在移植前给予药物治疗能够降低HRS特别是1型患者移植后的死亡率。但药物治疗后血清肌酐水平以及MELD评分下降并不能等同于肝移植的效果,因为HRS痊愈后的预后仍然很差。
1型HRS的药物治疗主要是血管收缩剂与白蛋白。特利加压素是目前研究最多的血管收缩药物,以每4~6小时0.5~1 mg的剂量开始,最大剂量可达每天12 mg。如果无早期反应(2天后血清肌酐水平降低25%),剂量每2天加倍1次到每天12 mg。如果使用最大剂量7天后血清肌酐水平不能降低50%或前3天无改变,治疗应该终止。如果应答良好,应该维持到HRS恢复或维持最大剂量达14天。临床研究证实,在40%的HRS患者应用特利加压素联合白蛋白能改善肾功能并及延长生存时间。6ua5\C g*wK.{)?/F
其他可选的缩血管药物包括甲氧胺福林和去甲肾上腺素,但研究病例数不多。对于药物治疗无效的患者,可选择经颈静脉肝内门体分流术(TIPS),但TIPS的适应证有限。在药物应答不佳的患者中可应用血液透析治疗,体外白蛋白透析治疗的效果还需进一步研究。jo c O/{s/`
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对于2型HRS患者,特利加压素联合白蛋白治疗有效,TIPS能改善2型患者肾功能,减少腹水,但不能提高生存率。研究提示,在失代偿性肝硬化患者中应用白蛋白及抗生素能够预防HRS的发生,其他预防措施的作用为减少细菌移位以及细菌毒素的产生。
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